Translarna: EMA znovu potvrzuje neprodloužení registrace léku na Duchennovu svalovou dystrofii

Po opětovném přezkoumání dostupných údajů výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) EMA potvrdil své předchozí doporučení neobnovovat podmíněnou registraci přípravku Translarna (ataluren). Toto poslední kolo hodnocení dospělo k závěru, že účinnost přípravku Translarna nebyla potvrzena.

Přípravek Translarna se používá k léčbě pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií ve věku 2 let a starších, kteří jsou schopni chodit a jejichž onemocnění je způsobeno typem genetické vady zvané „nesmyslná mutace“ v genu pro dystrofin.

Výbor CHMP vydal první negativní stanovisko k přípravku Translarna v září 2023, které bylo potvrzeno v lednu 2024 po prvním opětovném přezkoumání požadovaném společností, která léčivý přípravek uvádí na trh. V červnu 2024 výbor na žádost Evropské komise přezkoumal své stanovisko, aby zohlednil další údaje, na které byla Komise upozorněna během rozhodovacího procesu, a zvážil, zda jsou dostupné údaje úplné; byly také zváženy názory nové vědecké poradní skupiny. Po tomto posouzení zůstalo doporučení CHMP negativní.

Společnost poté požádala o další přezkoumání a výbor CHMP znovu posoudil výsledky studie provedené po schválení jako zvláštní povinnost (studie 041) a rovněž údaje z registrů pacientů, přičemž vzal v úvahu nové analýzy poskytnuté společností.

Výsledky nejnovější poregistrační studie

Studie 041 byla druhou studií provedenou po udělení podmíněné registrace, jejímž cílem bylo potvrdit přínos přípravku Translarna. První poregistrační studie (studie 020), provedená dříve, nepotvrdila účinnost přípravku Translarna, ale naznačila, že podskupina pacientů, u nichž se schopnost chůze postupně zhoršuje, by mohla být na léčbu citlivější. Hlavním cílem studie 041 proto bylo podívat se na účinek přípravku Translarna u této podskupiny pacientů.

Výsledky ukázaly, že vzdálenost, kterou pacienti dokázali ujít za šest minut po 18 měsících léčby, se snížila asi o 82 metrů ve skupině Translarna ve srovnání s 90 metry ve skupině s placebem (léčbou neúčinným přípravkem); tento rozdíl však nebyl statisticky významný, což znamená, že může být způsoben náhodou.

Podobně, když se podíváme na pokles motorických funkcí po přibližně 18 měsících měřený pomocí standardní stupnice zvané North Star Ambulatory Assessment (NSAA), rozdíl mezi pacienty léčenými přípravkem Translarna a těmi, kteří dostávali placebo, také nebyl statisticky významný. Výbor CHMP proto dospěl k závěru, že studie 041 nepotvrdila účinnost léku.

Údaje z registrů pacientů

V rámci tohoto posledního přezkoumání výbor CHMP rovněž přehodnotil údaje ze studie porovnávající zdravotní výsledky pacientů ze dvou registrů. Ve studii byli pacienti z registru STRIDE v letech 2015–2022 léčeni Translarnou v průměru 5,5 roku, zatímco pacienti z registru CINRG DNHS nebyli léčeni Translarnou a byli sledováni v letech 2006–2016.

Výbor CHMP vzal v úvahu nové analýzy a údaje z literatury poskytnuté společností. Ačkoli výsledky naznačovaly zpoždění ve ztrátě schopnosti chodit u některých pacientů léčených přípravkem Translarna ve srovnání s pacienty v registru CINRG DNHS, výbor nemohl z těchto údajů vyvodit závěry o přínosech přípravku Translarna kvůli několika rozdílům mezi registry a zkreslením, které činí srovnání neprůkazným. Výbor se dále domníval, že tyto údaje nepřevažují nad negativními výsledky dvou poregistračních studií (studie 041 a studie 020).

Kromě těchto závěrů výbor CHMP také poznamenal, že mechanismus účinku přípravku Translarna nebyl potvrzen v dalších studiích, které prokázaly pouze velmi malý účinek přípravku Translarna na produkci proteinu dystrofinu.

Během svého přezkumu Translarny konzultoval výbor CHMP rodiče chlapců a mužů s Duchennovou svalovou dystrofií různého věku. Byli pozváni na setkání jako zástupci pacientů, spolu s dalšími odborníky, včetně neurologů, aby popsali, jaké to je žít s touto nemocí, a při několika příležitostech hovořili přímo s CHMP. V každé fázi hodnocení tohoto léku byly hledány a zachyceny pohledy pacientů a rodičů. Výbor také vzal v úvahu všechny informace třetích stran obdržené od rodičů a pečovatelů chlapců postižených Duchennovou svalovou dystrofií, pacientských organizací, zdravotnických profesních organizací a ošetřujících lékařů.

Výbor CHMP uznává vysokou nenaplněnou lékařskou potřebu účinné léčby pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií. Na základě všech shromážděných důkazů však dospěl k závěru, že účinnost přípravku Translarna nebyla potvrzena u pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií způsobenou nesmyslnou mutací, včetně těch, u kterých se očekávala lepší odpověď na léčbu.

Výbor CHMP usoudil, že nyní dostupné údaje jsou úplné, a doporučil neobnovovat registraci léčivého přípravku v EU.

EMA nyní zašle stanovisko CHMP Evropské komisi, která vydá konečné právně závazné rozhodnutí platné ve všech členských státech EU.

Informace pro pacienty

• EMA dokončila svůj přezkum přínosů přípravku Translarna a dospěla k závěru, že účinnost léku nebyla potvrzena u pacientů s nesmyslnou mutací genu s Duchennovou svalovou dystrofií.

• Toto přezkoumání následuje po přehodnocení požadovaném společností, která uvádí léčivý přípravek na trh poté, co EMA na začátku tohoto roku dospěla k závěru, že registrace přípravku Translarna by neměla být obnovena.

• Když byla Translarna povolena v roce 2014, panovala nejistota ohledně její účinnosti; s ohledem na nedostatek léčby pro pacienty s Duchennovou svalovou dystrofií byla tedy léčivému přípravku udělena podmínečná registrace a společnost byla požádána, aby provedla nové studie, které by plně potvrdily přínosy léčivého přípravku.

• Od té doby byly provedeny dvě studie k potvrzení přínosů přípravku Translarna. První z nich nepotvrdila účinnost přípravku Translarna, ale naznačovala, že podskupina pacientů, ti, kteří mají progresivní pokles schopnosti chodit, by mohla být na léčbu citlivější. Byla proto provedena druhá studie s cílem posoudit účinek léku u této podskupiny pacientů.

• Tato druhá studie porovnávala účinek přípravku Translarna s účinkem placeba (léčba neúčinným přípravkem) po 18 měsících léčby. Studie však neprokázala, že přípravek Translarna má u těchto pacientů příznivý účinek, ačkoli se očekávalo, že z léčby budou mít největší prospěch.

• Kromě toho EMA přehodnotila údaje ze studie porovnávající zdravotní výsledky pacientů ze dvou registrů pacientů; jeden registr zahrnoval pacienty léčené Translarnou a druhý zahrnoval pacienty neléčené Translarnou. Výbor však nemohl z těchto údajů vyvodit jednoznačné závěry o přínosech Translarny kvůli několika rozdílům mezi registry a zkreslením, díky nimž je srovnání neprůkazné. EMA se navíc domnívala, že tyto údaje nepřevažují nad výsledky dvou poregistračních studií, které nepotvrdily přínosy přípravku Translarna.

• Při hodnocení EMA konzultovala rodiče chlapců s Duchennovou svalovou dystrofií různého věku, neurology a zdravotníky. Zohlednila také informace získané od rodičů nebo pečovatelů chlapců postižených Duchennovou svalovou dystrofií, pacientských organizací, zdravotnických profesních organizací a ošetřujících lékařů.

• EMA uznává potřebu účinné léčby pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií; domnívá se však, že přínosy přípravku Translarna nebyly potvrzeny. Agentura proto doporučila, aby registrace přípravku Translarna nebyla obnovena. Pokud toto doporučení potvrdí Evropská komise, léčivý přípravek již nebude v EU registrován.

• Pokud vy nebo vaše dítě dostáváte přípravek Translarna, měli byste si promluvit se svým lékařem a co to znamená pro vás nebo pro léčbu vašeho dítěte.

Informace pro zdravotnické pracovníky

• EMA přezkoumala přínosy přípravku Translarna a dospěla k závěru, že účinnost tohoto léku nebyla potvrzena u pacientů s nesmyslnou mutací s Duchennovou svalovou dystrofií.

• Toto přezkoumání následuje po přehodnocení požadovaném společností, která uvádí léčivý přípravek na trh poté, co EMA na začátku tohoto roku dospěla k závěru, že registrace přípravku Translarna by neměla být obnovena.

• V době povolení Translarny v roce 2014 panovala nejistota ohledně její účinnosti; vzhledem k nedostatku léčby pro pacienty s Duchennovou svalovou dystrofií však bylo tomuto léčivému přípravku uděleno podmíněné rozhodnutí o registraci a společnost byla požádána, aby provedla nové studie s cílem potvrdit přínosy tohoto léčivého přípravku.

• První poregistrační studie (studie 020) nepotvrdila účinnost přípravku Translarna, ale naznačila, že podskupina pacientů, kteří mají progresivní pokles schopnosti chodit, může být na léčbu citlivější.

• V roce 2016 proto výbor CHMP požádal držitele rozhodnutí o registraci přípravku Translarna, aby provedl novou studii účinnosti léčivého přípravku, která by se zaměřila zejména na pacienty ve fázi ambulantního poklesu (ADP) jejich onemocnění, protože se u nich očekávala lepší odpověď na léčbu .

• Studie 041 byla studie fáze 3, randomizovaná (1:1), dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, provedená u 360 pacientů ve věku 5 let nebo starších s nesmyslnou mutací genu s Duchennovou svalovou dystrofií. Po 72týdenní dvojitě zaslepené fázi následovalo otevřené prodloužení o dalších 72 týdnů, kdy pacienti, kteří dostávali placebo, přešli na přípravek Translarna.

• Primárním cílovým parametrem byla změna vzdálenosti 6-ti minutové chůze (6MWD) od výchozí hodnoty v 72. týdnu. U pacientů s ADP (n=185) byla průměrná změna od výchozí hodnoty u 6MWD -81,83 metrů ve skupině s Translarnou oproti -90,09 metrů ve skupině s placebem, což je nevýznamný rozdíl 8,26 metrů (95% interval spolehlivosti [CI]: -26,05; -9,53, p=0,36);

• Změna v celkovém skóre North Star Ambulatory Assessment (NSAA) byla klíčovou sekundární účinností v této studii. U pacientů s ADP nebyl rozdíl ve skóre NSAA mezi skupinami Translarna a placebo také statisticky významný, a to jak pro celkové skóre NSAA (p=0,126), tak pro lineární skóre NSAA (p=0,066).

• Výbor CHMP dospěl k závěru, že studie 041 nepotvrdila účinnost přípravku Translarna. Tyto výsledky byly považovány za zvláště relevantní, protože studie zahrnovala populaci pacientů, u kterých se očekávalo, že budou nejcitlivější na léčivo.

• Výbor CHMP rovněž znovu posoudil údaje ze studie porovnávající zdravotní výsledky pacientů ze dvou registrů pacientů. Ve studii byli pacienti z registru STRIDE v letech 2015–2022 léčeni Translarnou v průměru 5,5 roku, zatímco pacienti z registru CINRG DNHS nebyli léčeni Translarnou a byli sledováni v letech 2006–2016.

• Výbor nemohl z těchto údajů vyvodit závěry o přínosech Translarny kvůli několika rozdílům mezi registry a zkreslením, díky nimž je srovnání neprůkazné.

• Kromě toho se výbor domníval, že tyto údaje nepřevažují nad výsledky dvou poregistračních studií, které nepotvrdily přínosy přípravku Translarna.

• V důsledku toho EMA doporučila neobnovovat registraci přípravku Translarna. Pokud toto doporučení potvrdí Evropská komise, léčivý přípravek již nebude v EU registrován.

Více o léčivém přípravku

Přípravek Translarna byl v EU registrován dne 31. července 2014 pro léčbu pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií, jejichž onemocnění je způsobeno „nesmyslnou mutací“ genu pro dystrofin.

Duchennova svalová dystrofie je závažný a vzácný stav, pro který je k dispozici jen velmi málo možností léčby. Jedná se o genetické onemocnění, které způsobuje postupně se zvyšující slabost a ztrátu svalové funkce, což vede ke smrti v důsledku slabosti dýchacích svalů nebo kardiomyopatie. Pacienti s tímto onemocněním postrádají normální dystrofin, protein nacházející se ve svalech, který pomáhá chránit svaly před zraněním při jejich kontrakci a relaxaci.

U pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií způsobenou nesmyslnou mutací je produkce normálního dystrofinového proteinu předčasně zastavena, což vede ke zkrácenému dystrofinovému proteinu, který nefunguje správně. Očekává se, že léčivá látka v přípravku Translarna, ataluren, bude působit tak, že umožní aparátu pro tvorbu bílkovin v buňkách přejít za genetickou mutaci, což buňkám umožní produkovat funkční dystrofinový protein.

Více o postupu

Žádost o obnovení registrace přípravku Translarna byla posouzena Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury EMA, odpovědným za otázky týkající se humánních léčivých přípravků, který dne 14. září 2023 přijal původní stanovisko EMA.

Společnost, která přípravek Translarna uvádí na trh, požádala dne 4. října 2023 o přezkoumání stanoviska výboru CHMP. Po provedení přezkoumání výbor CHMP vydal dne 25. ledna 2024 stanovisko, které bylo postoupeno Evropské komisi ke konečnému právně závaznému rozhodnutí.

Dne 24. května 2024 požádala Evropská komise výbor CHMP, aby dále zvážil, zda jsou údaje dostupné o přípravku Translarna dostatečně komplexní, aby bylo možné učinit závěr o poměru přínosů a rizik tohoto léčivého přípravku. Dále zda další data, na které byla Komise upozorněna během rozhodování mohla ovlivnit závěr výboru CHMP při posouzení poměru přínosů a rizik přípravku Translarna.

Kromě toho v návaznosti na odvolací rozsudek Soudního dvora Evropské unie ze dne 14. března 2024 ve věci C-291/22 P se EMA rozhodla svolat novou vědeckou poradní skupinu pro neurologii (SAG-N) pro Translarnu. Posouzení bylo proto obnoveno do této fáze původního postupu prodloužení registrace.

Výbor CHMP přijal nové stanovisko dne 27. června 2024. Společnost požádala dne 11. července 2024 o přezkoumání tohoto posledního stanoviska výboru CHMP.

Výbor CHMP nyní znovu přezkoumal své stanovisko a jeho doporučení bude zasláno Evropské komisi k právně závaznému rozhodnutí použitelnému ve všech členských státech EU.