DATABÁZE LÉKŮ
Nitrosaminové nečistoty: pokyny pro držitele rozhodnutí o registraci
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) posoudila riziko vzniku nebo přítomnosti nitrosaminů během výroby a skladování humánních léčivých přípravků a poskytla držitelům rozhodnutí o registraci pokyny, jak zabránit nebo minimalizovat přítomnost nitrosaminových nečistot.
Poprvé byla přítomnost nitrosaminů v léčivých přípravcích detekována v polovině roku 2018, kdy byly nitrosaminové nečistoty, včetně N-nitrosodimethylaminu (NDMA), zjištěny v léčivých přípravcích na vysoký krevní tlak známých jako „sartany“.
Na základě toho odborníci v EU přezkoumali nitrosaminové nečistoty v humánních léčivých přípravcích v EU podle čl. 5 odst. 3 nařízení (ES) č. 726/2004. Více informací naleznete v dokumentu Scientific review on the risk of nitrosamine impurities in human medicines | European Medicines Agency (EMA).
Výsledné stanovisko výboru CHMP agentury EMA podle čl. 5 odst. 3 poskytuje pokyny pro správu, detekci a prevenci vzniku a přítomnosti nitrosaminových nečistot.
SÚKL připomíná držitelům rozhodnutí o registraci (MAH) jejich povinnost dodržovat stanovisko CHMP, které se vztahuje na chemické a biologické léčivé přípravky.
Držitelé rozhodnutí o registraci jsou povinni zajistit kvalitu, bezpečnost a účinnost léčivých přípravků, což zahrnuje mimo jiné hodnocení rizik, potvrzující testování a aktualizaci rozhodnutí o registraci, pokud je to nutné, v souvislosti s přítomností nitrosaminových nečistot.
- Vědecká studie o riziku přítomnosti nitrosaminových nečistot v humánních léčivých přípravcích
- Nitrosaminové nečistoty v některých léčivých přípravcích
Průběžné povinnosti držitelů rozhodnutí o registraci a žadatelů o registraci
Soulad se stanoviskem CHMP: Výzva k přezkoumání („Call for review“)
SÚKL připomíná držitelům rozhodnutí o registraci (MAH) jejich povinnost dodržovat stanovisko CHMP EMA k nitrosaminům podle čl. 5 odst. 3. Toto stanovisko bylo vydáno v rámci výzvy k přezkumu, která se týkala chemických a biologických léčivých přípravků.
Výzva k přezkumu zahrnuje tři kroky:
- Krok 1 – hodnocení rizik
- Krok 2 – potvrzující testování
- Krok 3 – aktualizace registrací
Cílem těchto kroků je pomoci držitelům registrace splnit jejich povinnost zajistit kvalitu, bezpečnost a účinnost svých léčivých přípravků.
Držitelé registrace mají postupovat podle pokynů týkajících se nitrosaminů, které poskytla evropská síť pro regulaci léčivých přípravků.
Související lhůty již uplynuly, ale povinnost podávat zprávy stále platí.
Hodnocení rizika nitrosaminových nečistot
Očekává se, že každý držitel rozhodnutí o registraci, který dosud neohlásil své posouzení nebo hodnocení rizika přítomnosti nitrosaminových nečistot, tak prioritně učiní. To platí i v případě, že na základě nově dostupných informací je třeba již dříve předložené oznámení aktualizovat.
K tomu se mají použít šablony pro předkládání odpovědí a postupy hlášení uvedené ve výzvě k přezkumu. Jsou popsány v části Postup přezkumu a hlášení na této stránce.
Držitelé rozhodnutí o registraci mají povinnost sledovat a snižovat riziko vzniku a přítomnosti nitrosaminů po celou dobu životního cyklu svých léčivých přípravků. Držitelé rozhodnutí o registraci mají přezkoumat své výrobní procesy, aby zajistili jejich soulad s nejnovějšími vědeckými a technickými postupy.
Držitelé rozhodnutí o registraci mají spolupracovat s výrobci. Společně musí přijmout preventivní opatření ke snížení rizika vzniku a přítomnosti nitrosaminů v registrovaných léčivých přípravcích během výroby a skladování.
Potvrzující testování
Pokud testy zjistí přítomnost nitrosaminů, musí držitelé rozhodnutí o registraci (MAH) co nejdříve informovat SÚKL i ostatní příslušné vnitrostátní orgány dotčených členských států (v případě produktů registrovaných na národní úrovni) nebo EMA (v případě produktů registrovaných centralizovanou procedurou). Více informací naleznete v části Otázky a odpovědi na této stránce.
Důležitost včasného splnění povinností
Držitelé rozhodnutí o registraci mají provést nápravná a preventivní opatření (CAPA) a předložit odpověď na výzvu k přezkumu v kroku 3 (aktualizace rozhodnutí o registraci). Od držitelů rozhodnutí o registraci se očekává, že nápravná a preventivní opatření provedou do 3 let od stanovení a zveřejnění přijatelných limitů (acceptable intake = AI).
Pokud držitelé rozhodnutí o registraci předpokládají, že jejich léčivý přípravek nebude splňovat přijatelný limit během tříletého období od jeho zveřejnění, mají o tom informovat SÚKL i ostatní příslušné vnitrostátní orgány dotčených členských států a předložit podrobné odůvodnění.
Dohled
SÚKL připomíná držitelům rozhodnutí o registraci, že je důležité posoudit bezprostřední riziko pro pacienty a přijmout vhodná opatření, aby se zabránilo nebo minimalizovalo vystavení pacientů nitrosaminům.
Ve všech fázích mají neprodleně informovat SÚKL i ostatní příslušné vnitrostátní orgány dotčených členských států, pokud výsledky naznačují bezprostřední riziko pro veřejné zdraví.
SÚKL i ostatní příslušné vnitrostátní orgány dotčených členských států
- mohou kontrolovat dodržování požadavků týkajících se nitrosaminů prostřednictvím rutinních inspekcí a činností v oblasti dohledu nad trhem.
- budou i nadále přijímat všechna nezbytná opatření k ochraně pacientů a zajištění toho, aby léčivé přípravky v EU splňovaly požadované standardy kvality.
Otázky a odpovědi
Pro držitele rozhodnutí o registraci je k dispozici dokument s otázkami a odpověďmi týkající se provádění stanoviska CHMP podle čl. 5 odst. 3.
Zahrnuje následující:
- Výsledek referalu dle článku 5(3) a jeho vztah ke zkušenostem získaným u nitrosaminů zjištěných v sartanech
- Zásady, postupy a rozsah správy nitrosaminů v registrovaných přípravcích
- Pokyny pro stanovení a hlášení přijatelných limitů (AI) odvozených za použití následujících schválených přístupů: přístup založený na kategorizaci karcinogenního potenciálu (CPCA), read across (SAR) a studie in vitro (EAT) / in vivo.
- Pokyny pro změny v registracích a požadavky na nové žádosti
- Nové přístupy ke stanovení limitů nitrosaminů na základě spolehlivých vědeckých poznatků o karcinogenním potenciálu, včetně přílohy 1 (Appendix 1) o přijatelných příjmech stanovených pro N-nitrosaminy, přílohy 2 (Appendix 2) o přístupu ke kategorizaci karcinogenního potenciálu (CPCA) a přílohy 3 (Appendix 3) o protokolu vylepšeného testu AMES (EAT).
Nitrosamines EMEA-H-A5(3)-1490 – Q/A Art. 5(3)
Postup přezkumu a hlášení
Krok 1
Vyhodnocení rizika:
Držitelé mají provést hodnocení rizika svých léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizované a biologické léčivé látky s cílem identifikovat ty léčivé látky a konečné přípravky, u nichž existuje riziko tvorby nitrosaminů nebo (křížové) kontaminace, a výsledky oznámit SÚKLu, ostatním příslušným vnitrostátním orgánům dotčených členských států nebo EMA, co je relevantní, a to neprodleně po ukončení hodnocení rizik, anebo v případě, že takové riziko identifikují.
Výsledkem kroku 1 musí být kompletní vyhodnocení rizika pro API i pro konečné přípravky.
- Pokud bylo identifikováno riziko pro API, má být předložena šablona průvodního dopisu společně s přílohou dle vzorů uvedených níže V takovém případě by měli držitelé přímo pokračovat s potvrzujícím testováním v kroku 2 pro konečný přípravek.
- Pokud nebylo identifikováno riziko v API, držitelé by měli pokračovat ve vyhodnocení rizika pro konečný přípravek a předložit výsledky vyhodnocení rizika až poté, kdy budou mít k dispozici konečné závěry.
Technické aspekty k předkládání analýzy rizik a jejich zasílání regulačním autoritám jsou upřesněny níže v části Podrobný postup pro léčivé přípravky registrované v ČR. Pokud je v důsledku hodnocení zjištěno riziko přítomnosti nitrosaminů, následuje krok 2.
K zasílání hodnocení rizik od držitelů SÚKL založil samostatnou e-mailovou adresu nitrosaminy@sukl.gov.cz. Otázky a odpovědi k tomuto tématu budou řešeny centralizovaně ze strany EMA a CMDh (aktualizací dokumentu „Otázky a odpovědi“).
Vzory šablon, které by držitelé neměli měnit:
Vzor průvodního dopisu, krok 1, bez identifikace rizika.docx, soubor typu docx, (20,62 kB)
Vzor průvodního dopisu, krok 1, s identifikací rizika.docx, soubor typu docx, (22,29 kB)
Vzor přílohy průvodního dopisu, krok 1, s identifikací rizika.xlsx, soubor typu xlsx, (11,27 kB)
Pozn.: V případě, že byl krok 1 předložen na starší verzi šablony, není třeba zasílat aktualizovanou verzi.
Krok 2
Potvrzující testování:
V případě, že výsledkem hodnocení rizika je riziko přítomnosti nitrosaminů, má být provedeno potvrzující testování za použití dostatečně citlivých, náležitě validovaných analytických metod, a to co nejdříve.
Držitelé mají neprodleně informovat příslušné národní agentury (pro SÚKL v tomto případě platí hlášení v režimu hlášení závady v jakosti: zavady@sukl.gov.cz), pokud testy potvrdí přítomnost nitrosaminové nečistoty bez ohledu na zjištěné množství.
Držitelé rozhodnutí o registraci mají ve svých odpovědích použít níže uvedené šablony.
Vzor průvodního dopisu, krok 2, bez detekce nitrosaminů.docx, soubor typu docx, (29,2 kB)
Vzor průvodního dopisu, krok 2, s detekcí nitrosaminů.docx, soubor typu docx, (30,83 kB)
Vzor přílohy průvodního dopisu, krok 2, s identifikací rizika.xlsx, soubor typu xlsx, (14,5 kB)
Kromě šablony ve formátu Word pro případ „s detekcí nitrosaminu“ vyplňuje držitel ještě soubor ve formátu Excel. To ale pouze v případě, že nitrosamin detekovaný v přípravku splňuje alespoň jedno z následujících kritérií:
- překračuje přijatelný limit (AI);
- překračuje celoživotní riziko vzniku rakoviny 1:100 000;
- jedná se o nově identifikovaný nitrosamin, který není uveden v příloze 1 (Appendix 1) nebo je v souladu s otázkou 10 výše uvedených otázek a odpovědí, bez ohledu na zjištěné množství.
Pokud detekovaný nitrosamin nesplňuje žádné z výše uvedených kritérií, má se použít pouze šablona pro případ „s detekcí nitrosaminu“ ve formátu Word.
Krok 3
Změny registrace:
V případě, že z výsledků potvrzujícího testování vyplyne nutnost implementace změny nebo změn, jako je například změna výrobního procesu léčivé látky nebo přípravku, změna specifikace léčivé látky nebo přípravku a změna kontrolních metod léčivé látky nebo přípravku apod., mají držitelé podat žádost o změnu nebo změny v souladu se standardními regulačními postupy.
Evropská síť pro regulaci léčivých přípravků vyzývá držitele registrace k podání žádosti o změnu, jakmile dokončí své šetření.
SÚKL i ostatní příslušné vnitrostátní orgány dotčených členských států mají být neprodleně informovány, pokud zjištění naznačují bezprostřední riziko pro veřejné zdraví.
Podrobný postup pro léčivé přípravky registrované v ČR
U centralizovaně registrovaných léčivých přípravků je za sběr informací odpovědná EMA, hodnocení rizik se zasílá pouze do EMA, SÚKL se v kopii neuvádí.
U MRP/DCP registrací, kde je ČR dotčeným členským státem (CMS), je třeba při zaslání hodnocení rizik určeném pro referenční členský stát (RMS) v podobě požadované daným RMS a v kopii uvést SÚKL – adresu nitrosaminy@sukl.gov.cz. Pokud daný RMS umožní souhrnné zaslání pro více MRP čísel, ze zaslaného seznamu musí být zřejmé, které léčivé přípravky jsou registrované v daných členských státech, MRP čísla a registrační čísla.
U MRP/DCP registrací, kde je ČR referenčním členským státem (RMS), je možné zaslat hodnocení (buď bez identifikace rizika nebo s identifikací rizika a stejnými daty potvrzujících testování) pro více MRP čísel daného držitele jako přílohu průvodního dopisu e-mailem na adresu nitrosaminy@sukl.gov.cz. V případě seznamu léčivých přípravků s identifikací rizika musí být použita šablona uvedená výše. Ze zaslaného seznamu musí být zřejmé, které léčivé přípravky jsou registrované v daných členských státech, MRP čísla a registrační čísla všech léčivých přípravků zahrnutých do hodnocení. V předmětu e-mailu by mělo být uvedeno „Outcome of risk assessment nitrosamines – Step 1 (případně Step 2)“, „no risk“ nebo „potential risk“ a název držitele, případně číslo MRP/DCP procedury, v kopii je nutné uvést dotčené CMS. E-mail by měl být zaslán držitelem, nebo subjektem, který jej zastupuje.
U národních registrací jsou 2 možnosti zaslání hodnocení rizik:
1. Zaslat hodnocení pro každý léčivý přípravek zvlášť na průvodním dopisu (buď bez identifikace rizika nebo s identifikací rizika včetně přílohy připravené dle šablony výše) e-mailem na adresu nitrosaminy@sukl.gov.cz, do předmětu e-mailu uvést „Outcome of risk assessment nitrosamines – Step 1 (případně Step 2)“, „no risk“ nebo „potential risk“ a registrační číslo přípravku.
nebo
2. Zaslat souhrnně seznam všech léčivých přípravků národně registrovaných v ČR daného držitele jako přílohu průvodního dopisu (buď s identifikací rizika nebo bez identifikace rizika), tj. v tomto případě by byl jeden e-mail s průvodním dopisem a seznamem (připraveným dle šablony výše) s přípravky, u kterých je riziko identifikováno, a druhý e-mail s průvodním dopisem a seznamem s přípravky, u kterých riziko není identifikováno. V tomto případě by mělo být uvedeno v předmětu e-mailu: „Outcome of risk assessment nitrosamines – Step 1 (případně Step 2)“, „no risk“ nebo „potential risk“ a název držitele. Níže je uveden seznam národně registrovaných přípravků včetně držitelů rozhodnutí o registrací, tento seznam by měl být použitý pro vyfiltrování dotčených přípravků. Zároveň v této podobě lze zaslat seznam dotčených léčivých přípravků, u kterých nebylo identifikováno riziko (tzn. uvést ve sloupci N: NE). Seznam léčivých přípravků, u kterých bylo identifikováno riziko, by měl být zaslán v příloze připravené dle šablony výše.
Pokud v seznamu některé přípravky uvedené nebudou, prosíme o jejich doplnění do seznamu, který bude zaslaný.
Seznam národně registrovaných LP (biologické API) k identifikaci rizik nitrosaminů 15.4.2021.xlsx, soubor typu xlsx, (21,56 kB)
Seznam národně registrovaných LP (chemicky syntetizované API) k identifikacirizik nitrosaminů 15.4.2021.xlsx, soubor typu xlsx, (177,44 kB)
Bližší informace jsou uvedeny v dokumentech zveřejněných na stránkách EMA a CMDh:
EMA: Article 5(3) opinions: Nitrosamine impurities in human medicinal products (Updated 9 July 2020)
CMDh: Nitrosamine impurities
CMDh: CMDh practical guidance for Marketing Authorisation Holders on nitrosamines
Call for review – aktualizace prosinec 2025
Nitrosaminy vyžadují přezkoumání
Upozorňujeme držitele rozhodnutí o registrace na povinnost zajistit kvalitu, bezpečnost a účinnost svých léčivých přípravků a dodržovat pokyny týkající se nitrosaminů stanovené agenturou EMA a CMDh. To zahrnuje povinnost sledovat a snižovat rizika spojená s možnou přítomností nitrosaminů, a to po celou dobu životního cyklu léčivých přípravků.
Od držitelů registrace se očekává, že provedou potvrzující testování u všech rizikových produktů, pro které je v příloze I zveřejněn AI, pokud nelze prokázat, že se v jejich produktu příslušný N-nitrosamin nemůže tvořit. Toto by mělo být důkladně diskutováno v souladu s příslušnými vědeckými poznatky. Například v případě, že byl nedávno zveřejněn AI, se očekává, že držitel registrace přípravků obsahujících tuto léčivou látku provede potvrzující testování k stanovení hladiny nitrosaminů ve svém přípravku. Výsledek posouzení rizik by měl být bezodkladně předložen SÚKLu, resp. relevantní autoritě za použití dedikovaných šablon pro odpovědi. Pokud jsou detekovány N-nitrosaminy nad AI, má být rovněž nahlášena závada v jakosti.
Provádění nápravných a preventivních opatření (CAPA) a předkládání odpovědí v rámci kroku 3 by mělo proběhnout co nejdříve, nejpozději však do 3 let od data zveřejnění původního AI. Tato lhůta již uplynula nebo se blíží u velkého počtu N-nitrosaminů uvedených v příloze I. Držitelé rozhodnutí o registraci jsou povinni aktivně informovat vnitrostátní regulační orgány o stavu provádění nápravných a preventivních opatření (CAPA). Pokud se předpokládá, že produkty nelze uvést do souladu s požadavky během výše uvedené tříleté lhůty, je třeba tuto skutečnost neprodleně projednat s příslušnými orgány.
Dodržování výše uvedených požadavků držiteli rozhodnutí o registraci podléhá pravidelným kontrolám ze strany příslušných orgánů, a to i během inspekcí GMP.
Aktualizace 3. 1. 2020: Aktualizována tabulka dotčených národně registrovaných LP. Hodnocení rizika se týká rovněž radiofarmak.
Aktualizace 18. 8. 2020: Posunutý termín pro krok 1 pro chemicky syntetizované léčivé přípravky na 31. 3. 2021. Zavedena povinnost hodnocení rizika také pro určité typy biologických léčivých přípravků (Krok 1 do 1. 7. 2021 a Krok 3 do 1. 7. 2023). Byly aktualizovány dokumenty otázek a odpovědí a další dokumenty EMA a CMDh.
Aktualizace 8. 9. 2020: Přidány aktuální seznamy léčivých přípravků s chemicky syntetizovanými léčivými látkami a s biologickými léčivými látkami.
Aktualizace 20. 4. 2021: Přidány nové šablony příloh průvodních dopisů a aktualizované vzory průvodních dopisů. Dále byly aktualizovány seznamy léčivých přípravků s chemicky syntetizovanými léčivými látkami a s biologickými léčivými látkami a odkazy na dokumenty EMA a CMDh.
Aktualizace 6. 8. 2021: Aktualizován vzor průvodního dopisu, kroku 2, s detekcí nitrosaminů a odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh.
Aktualizace 7. 10. 2021: Aktualizován vzor průvodního dopisu, kroku 2, s detekcí nitrosaminů.
Aktualizace 3. 11. 2021: Aktualizovány odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh.
Aktualizace 5. 1. 2022: Aktualizovány odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh.
Aktualizace 31. 3. 2022: Aktualizovány odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh.
Aktualizace 8. 6. 2022: Aktualizovány odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh.
Aktualizace 29. 7. 2022: Prodloužení termínu pro podání kroku 3 u léčivých přípravků s chemicky syntetizovanými léčivými látkami.
Aktualizace 18. 12. 2025: Odstranění lhůt pro jednotlivé kroky, doplnění výzvy k průběžnému monitorování rizika a upozornění na povinnosti držitelů. Aktualizace odkazů. Doplnění aktuálního upozornění z prosince 2025.