Požadavky na antikoncepci v klinickém hodnocení

Cílem tohoto dokumentu je poskytnout praktické doporučení týkající se požadavků na zajištění antikoncepce v klinických hodnoceních pro ženy ve fertilním věku. Předpokladem je, že v případě těhotenství bude podávání přípravku ihned zastaveno, proto se následující doporučení týkají hlavně požadavků na zajištění antikoncepce při posuzování žádosti o schválení/povolení klinického hodnocení, tzn. požadavky zajištění antikoncepce pro ženy ve fertilním věku, zařazené do studie.

Dokument je doplněním k ostatním doporučením (guidelines) týkajících se možnosti embryofetálního poškození a nezbytných opatření.

 

Definice:

Antikoncepce u registrovaných přípravků:  

Požadavky na zajištění antikoncepce u registrovaných přípravků se řídí požadavky uvedenými ve schváleném Souhrnu údajů o přípravku (SPC).

Antikoncepce u neregistrovaných přípravků kromě léčivých přípravků pro moderní terapie:

Obecné doporučení vycházející z pokynu  ICH M3 (R2) doporučuje nezařazovat ženy, které by v průběhu klinického hodnocení nedodržovaly vysoce spolehlivé metody antikoncepce, a to nejméně do doby než budou dokončené a vyhodnocené studie „ženské reprodukční toxicity“ a „standardní baterie genotoxických testů.“ Pak je třeba se řídit jejich výsledky.

Další důležité toxikologické studie, z kterých lze vycházet pro možnost zařazení žen, které neužívají vysoce spolehlivé metody antikoncepce, aniž by hrozilo riziko pro embryo či fétus, jsou:

• Standardní baterie  testů genotoxicity
• Studie opakované toxicity adekvátního trvání
• Studie embryofetálního vývoje
• Fertilita a časný embryonální vývoj

 

Rozdělení antikoncepce dle rizika:

Obecně by do klinických hodnocení měly být zařazeny ženy po menstruační periodě, s prokázáním vysoce senzitivním testem v moči či séru, že žena není těhotná (kromě klinických hodnocení s léčivými přípravky, kde není žádné riziko teratogenity).

I. Prokázaná terotogenita nebo podezření na ni vyplývající z preklinických dat

• Ženy musí používat vysoce spolehlivou metodu antikoncepce (viz níže)
• Těhotenské testy by měly být prováděny v měsíčních intervalech
• Opatření k zabránění těhotenství je třeba dodržovat po celou dobu užívání hodnocených přípravků + v případě genotoxicity ještě 30 dnů po ukončení léčby

II. Možná teratogenita/fetotoxicita (kdy jsou omezená klinická data, ale nebylo nic prokázáno v preklinice)

• Ženy musí používat vysoce spolehlivou metodu antikoncepce po celou dobu podávání léčivého přípravku
• Těhotenský test v průběhu klinického hodnocení je vyžadován pouze v případě zpoždění mense

III. Nepravděpodobná teratogenita (v preklinice ani předchozích klinických studiích neprokázané žádné riziko)

• Požadovány spolehlivé metody antikoncepce – viz níže

 

Doporučení pro muže:

• Není-li prokázána teratogenita/fetotoxicita, není pro muže povinná antikoncepce (kondom).
• V případě genotoxicity a rizika toxicity přenesené ejakulátem – požadujeme zajištění antikoncepce muže (není-li sterilní pak vždy kondom) po dobu léčby + následujících 90 dní (pokud není prokázáno, že léčivá látka nepřestupuje do ejakulátu).

 

Vysoce spolehlivé metody antikoncepce (Pearl index < 1):

1. Kombinovaná hormonální (riziko interakce s IMP)

Antikoncepce inhibující ovulaci (kombinace estrogenu a progestogenu)

• Orální
• Intravaginální
• Transdermální

2. Obsahující pouze progestogen inhibující ovulaci

• Orální
• Injekční
• Implantabilní

3. Intrauterinní tělísko (IUD) (s výhodou – není závislá na spolehlivosti pacienta)

4. Intrauterinní hormony – uvolňující systém (IUS)

5. Bilaterální okluze tuby

6. Vazektomie partnera (jediný partner během studie)

7. Sexuální abstinence (záleží na životním stylu)

Výše uvedené neklinické studie, včetně možných interakcí musí být vždy uvedeny v Investigator´s Brochure (IB).

 

Spolehlivé metody antikoncepce (Pearl index > 1)

1. Samotná progestogen orální antikoncepce, kde ale není primárním mechanismem inhibice ovulace
2. Ženský nebo mužský kondom se spermicidem
3. Klobouček, diafragma nebo houbička se spermicidem

Nejvhodnější akceptovatelnou spolehlivou metodou je ale metoda dvoubariérová použita vždy v kombinaci se spermicidem, ale není vysoce spolehlivou, tj. v případě teratogenity nelze použít.

Tato metoda je i ke zvážení u adolescentů, ale vždy po dohodě s gynekologem a posouzeno  případ od případu. Výše uvedená opatření nezahrnují léčivé přípravky pro moderní terapii, zde je nutné postupovat případ od případu.

 

Informace pro pacienty/Informovaný souhlas

• Přípravek je teratogenní:

Žena musí vždy použít vysoce spolehlivou vhodnou metodu antikoncepce po poradě s gynekologem a zkoušejícím, muž by měl vždy použít kondom a obráceně.

• Přípravek není teratogenní:   

Žena může použít 1 vysoce spolehlivou metodu antikoncepce (není nutný kondom pro muže), nebo je za spolehlivou metodu dostačující dvou bariérová metoda antikoncepce, a to vždy se spermicidem (dvojí ochrana ženy nebo ochrana ženy a muže současně). Vždy je třeba konzultace gynekologa se zkoušejícím.

U adolescentů nad 15 let je doporučována 1 vysoce spolehlivá metoda antikoncepce v případě rizika teratogenity. Pokud nemůže pacientka užívat hormonální antikoncepci, je vhodná metoda dvoubariérová se spermicidem. Partnerovi je doporučeno vždy použít kondom.

U hormonální antikoncepce musí být vždy vyloučena možná interakce s léčivým testovaným přípravkem.

 

Oddělení klinického hodnocení

1. 9. 2014