Přehled hodnocených léčiv na nemoc COVID-19
Státní ústav pro kontrolu léčiv průběžně informuje o aktuálním stavu výzkumu léčivých látek nebo léčivých přípravků, které nyní procházejí hodnocením účinnosti a bezpečnosti na léčbu nemoci COVID-19.
V popředí zájmu jsou nyní zejména monoklonální protilátky, vývoj vakcíny a kombinace různých látek s remdesivirem, jediným dosud registrovaným léčivým přípravkem k léčbě COVID-19. Na základě rozsáhlého klinického hodnocení RECOVERY byla získána data podporující použití dexamethasonu. Kromě léčiv působících přímo proti viru (antivirotika) a protizánětlivých léčiv přibývá klinických hodnocení na léčbu trombotických komplikací (vzniku krevních sraženin), které jsou spojovány s onemocněním COVID-19 (194). V USA byla spuštěna rozsáhlá klinická studie ACTIV-5 Big Effect Trial (ACTIV-5/BET). V této studii bude testován risankizumab v kombinaci s remdesivirem, ve srovnání s placebem plus remdesivirem a dále monoklonální protilátka lenzilumab s remdesivirem (291).
V současnosti probíhá v USA rovněž ‘I-SPY COVID-19 TRIAL: An Adaptive Platform Trial for Critically Ill Patients (I-SPY_COVID)‘ (362), což je projekt, který má za cíl rychle prověřovat potenciální léčiva v rámci klinických zkoušel s adaptivní platformou, které mají mohou studovat několik intervencí zároveň, kde intervence vstupují a jsou ukončovány podle předem naplánovaného algoritmu. V případě I‑SPY_COVID jsou cíleni pacienti se závažným průběhem COVID-19, kteří budou automaticky zařazeni do screeningové fáze do chvíle, než bude infekce SARS-CoV-2 potvrzena. Všichni pacienti se suplementací kyslíkem budou zařazeni do observačního registru, který bude sloužit k extrakci dat ze zdravotních záznamů. Tito pacienti budou požádáni o podpis informovaného souhlasu pro standardní léčbu a pro specifickou intervenci, ke které budou přiřazeni. Studie začne zahrnutím dvou terapií a poté bude rychle rozšířena na čtyři terapie. Očekáváný přírůstek ve studii je 50 pacientů týdně, maximální počet pacientů přiřazených k jedné skupině je 125. Očekáváno je vyhodnocení 10 investigativních terapií během 4-6 měsíců v závislosti na rozšíření infekce COVID-19 v USA. Kontrolní skupina se bude skládat z pacientů, kterým bude podávána standardní léčba. Studie bude zahrnovat 1500 pacientů napříč klinickými centry v USA. K zařazeným terapiím patří remdesivir + standardní léčba, cenikrivirok + remdesivir, ikatibant + remdesivir, razuprotafib + remdesivir a apremilast + remdesivir. Očekávané dokončení studie je v listopadu 2022.
Upozorňujeme, že v níže uvedených případech (s výjimkou remdesiviru, který je prozatím jediným schváleným léčivem určeným k léčbě nemoci COVID-19, a dexamethasonu, jehož použití přezkoumala EMA; 273), se jedná pouze o experimentální léčbu. Uvažované přípravky, pokud jsou registrovány, jsou obvykle určeny k léčbě jiných onemocnění, a proto jakékoliv použití v neindikovaných situacích musí být velmi pečlivě zvažováno. I v těchto případech platí, že přínosy léčby by měly převládat nad jejími riziky. Z toho důvodu nelze předpokládat, že by se dané přípravky distribuovaly ihned ve větším množství široké populaci k léčbě nemoci COVID-19. Rovněž bychom rádi varovali před nákupem neschválených léčiv prostřednictvím internetu. Varování před takovými nákupy zveřejnila i EMA (5).
Obchodní (tj. komerční) názvy léčivých přípravků záměrně neuvádíme.
Ve výčtu níže nejsou uvedeny veškeré léčivé přípravky, u kterých probíhá klinické hodnocení k léčbě nemoci COVID-19 (aktuálně se v celkovém přehledu – viz 1 – nachází přibližně 3 789 klinických hodnocení), ale pouze ty léčivé přípravky, které se jeví jako nejperspektivnější. Státní ústav pro kontrolu léčiv průběžně monitoruje odbornou literaturu i internetové zdroje a je napojen na pracovní skupiny a výbory Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA), v rámci nichž se aktuality v oblasti léčby nemoci COVID-19 rovněž pravidelně řeší.
ANTIMALARIKA
Chlorochin (CQ) a hydroxychlorochin (HCQ) jsou dvě různé léčivé látky, které bývají často nesprávně zaměňovány. Ačkoliv se jedná o příbuzné látky (HCQ je méně toxickým derivátem CQ), nejsou identické a mohou se lišit jak účinností, tak zejména spektrem nežádoucích účinků. Obě látky mají antiprotozoální a imunomodulační účinky. Byly původně určeny k léčbě malárie, nicméně používají se také v oblasti revmatologie k léčbě revmatoidní artritidy nebo k léčbě systémového lupusu. Jejich možný účinek při léčbě nemoci COVID-19 vyplývá z antivirové aktivity zjištěné in vitro, zatímco imunomodulační účinek může v kontextu této léčby potenciálně vést také k nežádoucím účinkům (128). In vitro studie zatím nepřinesly jasné vysvětlení mechanismu účinku proti nemoci COVID-19. Studie týkající se antivirové aktivity CQ proti viru SARS ukazuje, že CQ zřejmě působí v začátcích infekce a nejde o přímý vliv na replikaci viru (129), na kterou má vliv řada v současnosti používaných antivirotik. Po nástupu epidemie COVID-19 byla popsána aktivita CQ proti tomuto viru (130), mechanismus účinku se předpokládá být shodný s účinkem na SARS. Byla popsána také aktivita HCQ, vyšší než u CQ (9). Někteří autoři uvádějí jako možný mechanismus antivirového působení HCQ a CQ jejich schopnost zamezit vstupu viru do buněk (další mechanismus účinku známých antivirotik). Tento mechanismus však stále není objasněn (128).
Chlorochin (CQ)
První výsledky získané v Číně ukázaly schopnost CQ snížit závažnost pneumonie (zápalu plic), zkrátit trvání příznaků nemoci COVID-19 a dobu přítomnosti viru v organismu s přijatelnou bezpečností (6). Obě látky, CQ i HCQ, si jsou mechanismem účinku proti virům podobné (7). CQ však oproti HCQ není v některých zemích dostupný. To se týká také České republiky, kde CQ není součástí žádného registrovaného léčivého přípravku. CQ má horší bezpečnostní profil než HCQ a jeho použití je spojeno s více nežádoucími účinky, než je tomu u HCQ. Proto bylo preferováno použití HCQ namísto CQ (8). Randomizovaná studie provedená na pacientech v Brazílii musela být předčasně ukončena, protože ve skupině s vyšším dávkováním CQ došlo u více jak 25 % pacientů k významnému prodloužení QT intervalu (riziko z hlediska vzniku fatálních srdečních arytmií) a ke zvýšení mortality (131). Všem pacientům ve studii byl navíc podáván ceftriaxon a azithromycin.
Hydroxychlorochin (HCQ)
Z důvodu vyšší protivirové aktivity in vitro (9), nižší toxicity a lepší dostupnosti bylo použití HCQ preferováno před použitím CQ. Je však třeba upozornit, že i přes lepší bezpečnostní profil oproti CQ hrozí riziko z předávkování a vzniku lékových interakcí.
Z výsledků studie u 36 hospitalizovanch pacientů, z nichž 26 byl podán HCQ (u 6 pacientů souběžně s azithromycinem), viz 10, vyplynulo, že i přes malý počet pacientů ve studii byla léčba HCQ spojena s významným snížením/vymizením virové nálože u pacientů s nemocí COVID-19 a účinek HCQ byl posílen azithromycinem. Vzhledem k malému množství pacientů zařazených do studie je však nezbytné provést další klinické studie, aby mohl být účinek HCQ definitivně potvrzen. Tato studie je rovněž kritizována pro zásadní metodologické nedostatky (97). Malá randomizovaná studie provedená v Číně uvádí rychlejší ústup symptomů ve skupině pacientů léčených HCQ. Tato studie má však také podstatné nedostatky. Velká skupina pacientů byla ze studie vyloučena bez jasných důvodů (132). V jiné studii (31) na 30 pacientech naopak nebyl prokázán vliv HCQ na snížení/vymizení virové nálože. Někteří autoři diskutují o možném riziku paradoxních reakcí vedoucích ke zhoršení primární virové infekce po podání CQ či HCQ (70, 71). Předběžná data z prozatím nerecenzované publikace uvádějí výsledky observační studie (tzn. studie na základě pozorování a sběru dat, bez kontroly placebem nebo randomizace – náhodného přiřazení k dané léčbě) u amerických veteránů hospitalizovaných s nemocí COVID-19, které rovněž nenaznačují prospěch z léčby HCQ (57). Data z další prozatím nerecenzované publikace uvádějí výsledky retrospektivní analýzy u 181 pacientů. Autoři porovnali skupinu pacientů léčených HCQ se skupinou neléčených pacientů (přičemž skupiny byly v dalších faktorech srovnatelné). Účinnost HCQ se neprokázala (133). Nerecenzované výsledky z prozatím největší randomizované klinické studie neprokázaly účinnost HCQ v hlavním sledovaném parametru, tj průkazu negativity testu na přítomnost viru, avšak dodatečná analýza výsledků naznačuje lepší výsledky ve skupině HCQ, co se týká ústupu symptomů (134).
Ke 13. 5. 2020 provedená nerecenzovaná metaanalýza publikovaných studií (148) zahrnula celkem 11 studií, včetně většiny výše uvedených. Dohromady šlo o 2 354 pacientů léčených HCQ samostatně, nebo v kombinaci a 1952 kontrol. Autoři uvádějí, že celková mortalita nebyla signifikantně odlišná u pacientů s a bez léčby HCQ. Zhoršení klinického stavu a symptomů se mezi těmito skupinami nelišilo. Vymizení viru (tzv. clearance) se taktéž signifikantně nelišilo. Četnost nežádoucích účinků byla signifikantně vyšší ve skupině s HCQ. S časem takových metaanalýz přibývá, většina z nich je se závěry v neprospěch HCQ. Tyto články jsou však většinou nerecenzované a zdůrazňují nízkou kvalitu zahrnutých studií. Dne 9. 6. 2020 byla publikována další nerecenzovaná metaanalýza, britských autorů, s následujícími závěry: Podání hydroxychlorochinu nesnižuje riziko úmrtí u hospitalizovaných pacientů, a to ani v kombinaci s azithromycinem. Riziko srdeční zástavy a dalších kardiovaskulárních nežádoucích účinků je ve srovnání s kontrolní skupinou vyšší u pacientů užívajících hydroxychlorochin (bez azithromycinu i v kombinaci s ním). Autoři v závěru uvádějí, že jsou stále očekávána další data pro finální rozhodnutí o poměru benefit – risk (205).
HCQ je imunomodulační látka, která se nepovažuje za imunosupresivum a nebyla spojována se zvýšeným rizikem infekce (135, 136). Nicméně některé in vitro studie ukazují, že HCQ ovlivňuje imunitní odpověď na virovou infekci na úrovni produkce cytokinů a potlačením prezentace antigenů (137). V registru studií probíhajících v EU je nyní uvedeno přes 70 klinických studií s těmito látkami. Státní ústav pro kontrolu léčiv schválil čtyři klinické studie s HCQ, které budou probíhat na území ČR (44, 45, 167, 199). Jedna studie v ČR (44) byla 25. 6. 2020 předčasně ukončena zadavatelem z důvodu obtížného náboru pacientů a proveditelnosti studie a také protože informace z jiných studií naznačují nedostatek benefitu z léčby COVID-19 hydroxychlorochinem.
V médiích a odborné literatuře bylo rovněž diskutováno možné profylaktické (preventivní) podání HCQ (63), nicméně k takovému podání vůbec nejsou relevantní klinická data (64). Profylaktické podávání HCQ je realizováno plošně v Indii (65) u zdravotníků léčících pacienty s nemocí COVID-19, nicméně předpoklad, že by preventivní podávání HCQ mělo účinkovat vychází pouze z in vitro studie. Podle výsledků randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie nebyl HCQ lepší než placebo při profylaktickém podání do 4 dní po expozici koronaviru (180).
Data z randomizovaných kontrolovaných studií ukazují na nedostatek účinnosti jak v poexpoziční profylaxi (252), tak v léčbě nehospitalizovaných pacientů s časnou fází COVID-19 (253), tak i pacientů se závažnějšími formami onemocnění (254, 255).
Francouzská léková agentura (ANSM) uvedla dne 23. 10. 2020 v souvislosti s řešením žádosti o umožnění použití HCQ k léčbě COVID-19, že dosud dostupné údaje, které jsou velmi heterogenní a nerovnoměrné, nenaznačují výhodu hydroxychlorochinu, samotného nebo v kombinaci, k léčbě nebo prevenci onemocnění COVID-19. V této souvislosti a vzhledem k dostupným údajům o bezpečnosti, které prokazují zvýšená rizika, zejména kardiovaskulární, nelze předpokládat, že hydroxychlorochin má příznivý poměr přínosů a rizik bez ohledu na kontext jeho použití. Proto nemůže ANSM příznivě reagovat na požadavek umožnění použití HCQ při léčbě onemocnění COVID-19 (292).
Azithromycin je antibiotikum ze skupiny tzv. makrolidů používané k léčbě infekčních onemocnění způsobených bakteriemi, nicméně některé studie ukazují jeho možný antivirový účinek v dýchacích cestách (11, 12 a 13). Tento antivirový účinek konkrétně proti SARS-CoV-2 prozatím nebyl prokázán. Skutečný klinický efekt azithromycinu jako přídatné léčby k HCQ musí také potvrdit další klinické studie. Není prokázáno, že by samotný azithromycin měl klinický efekt na nemoc COVID-19.
Jak HCQ, tak azithromycin prodlužují QT interval. Jejich společné použití je tedy opět velmi rizikové z hlediska možného vzniku fatálních srdečních arytmií. Taková léčba musí probíhat za současného sledování EKG pacientů. Podávání samotného HCQ je kromě rizika srdečních komplikací spojeno i s rizikem hypoglykemie (poklesem hladiny cukru – glukózy – v krvi). Byly také hlášeny případy hypoglykémie včetně ztráty vědomí, která může být u pacientů, kteří berou léky na cukrovku (antidiabetika) nebo i pro ty bez antidiabetik život ohrožující. Dlouhodobé podávání a překročení doporučené denní dávky rovněž zvyšuje riziko retinopatie (poškození sítnice a tím i poškození zraku).
Podávání HCQ, ať už v kombinaci s azithromycinem nebo bez něj, není tedy určeno k samoléčbě a už vůbec ne k preventivnímu (profylaktickému) podávání. CQ a HCQ patří mezi tzv. léčiva s úzkým terapeutickým rozmezím. To znamená, že rozdíl mezi terapeutickou a toxickou dávkou je malý a v případě předávkování nebo nesprávného použití jsou tato léčiva vysoce toxická, včetně významného rizika toxicity (popsané jsou i případy úmrtí) při (nechtěném) předávkování či náhodné expozici u dětí (72).
Na základě zvýšeného počtu hlášených závažných nežádoucích účinků, včetně několika fatálních případů, a také na základě publikovaných výsledků studií (73,74), EMA vydala dne 1. 4. 2020 dokument shrnující bezpečnostní profil CQ a HCQ a dne 23. 4. 2020 připomenutí, že antimalarika mají být zásadně předepisována a podávána pod lékařským dohledem a pouze v indikovaných případech (75, 33). Dne 29. 5. 2020 EMA opět vydala dokument pro zdravotnické pracovníky týkající se rizik při podání těchto látek, v němž upozorňuje, že několik observačních studií ukazuje na zvýšené riziko vzniku arytmie a srdečního selhání a opakovaně vybízí k opatrnosti při podání, a to pouze pod lékařským dohledem, dokud nebudou vyhodnocena další data (181).
Ve Francii byl nárůst v počtu hlášení závažných nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním CQ a HCQ předmětem dalšího šetření (32). Z analýzy dostupných dat vyplynulo, že většina závažných hlášení se týkala kardiovaskulárních nežádoucích účinků (několik desítek hlášených případů), včetně případů náhlého úmrtí (jednotky případů) (76).
V návaznosti na výše uvedené SÚKL ve spolupráci s držitelem rozhodnutí o registraci publikoval informační dopis pro zdravotnické pracovníky k zajištění minimalizace rizik při podávaní hydroxychlorochinu.
V souvislosti s pozorovaným navýšením počtu hlášení akutních psychóz a sebevražedných pokusů (včetně případů dokonaných sebevražd) ve Španělsku, upozorňuje tamní národní autorita (AEMPS) na již známé riziko neuropsychiatrických nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním HCQ. Případy byly hlášeny i u pacientů bez předchozích psychiatrických obtíží, a to při podání počáteční dávky 800 mg HCQ, s následnou dávkou 400 mg HCQ. S ohledem na tato významná rizika mají lékaři upozornit pacienty, případně jejich rodinné příslušníky, aby v případě rozvoje nenadálých psychiatrických příznaků bezodkladně kontaktovali lékaře (143).
V ČR byla schválena dvě klinická hodnocení s azithromycinem přidaným k hydroxychlorochinu při léčbě pacientů s infekcí COVID-19 (45, 199).
Dne 22. 5. 2020 byla publikována analýza informací z mezinárodního registru (celkem zahrnovala 96 032 pacientů). Analýza se zabývala srovnáním rizika úmrtí během hospitalizace a rizika vzniku srdeční arytmie během hospitalizace u skupiny pacientů léčených CQ, HCQ nebo kombinací s azithromycinem (nebo jiným makrolidovým antibiotikem) ve srovnání s kontrolní skupinou. Skupiny pacientů léčených CQ nebo HCQ měly vyšší riziko úmrtí nebo vzniku arytmie oproti kontrolní skupině. Přidáním makrolidu došlo ke zvýšení rizika (167).
WHO pozastavila na základě této publikace dne 26. 5. 2020 nábor pacientů do ramene s hydroxychlorochinem ve studii SOLIDARITY (165). Některé země EU rovněž přistoupily k pozastavení některých klinických hodnocení s HCQ, naopak některé v náboru pacientů pokračují (například studie RECOVERY ve Velké Británii (166).
Situace ke studiím v ČR je uvedena v tiskové zprávě SÚKL. Tři v ČR schválená klinická hodnocení sledující vliv hydroxychlorochinu na průběh nemoci COVID-19 pokračují, u dvou z nich je však omezen nábor nových pacientů.
Dne 28. 5. 2020 poslala skupina klinických expertů otevřený dopis autorům a editorovi časopisu Lancet (177), ve kterém upozorňuje na nedostatky v datech použitých ve studii a jejich zpracování. Časopis Lancet dne 4. 6. 2020 informoval o stažení odborného článku, a to z důvodu, že tři z jeho autorů nebyli schopni provést nezávislý audit dat a že tak nemohou ručit za pravdivost dat, která byla základem tohoto článku (178).
Dne 3. 6. 2020 ředitel WHO po kontrole potenciálních bezpečnostních rizik potvrdil pokračování všech ramen klinického hodnocení SOLIDARITY, včetně ramene s HCQ (179).
Dne 5. 6. 2020 byly zveřejněny předběžné výsledky ze studie RECOVERY, týkající se větve s hydroxychlorochinem. Na výzvu lékové agentury Velké Británie (MHRA) a následně nezávislé monitorovací komise došlo k odslepení a přezkoumání dat získaných v této větvi (zařazeno celkem 1 542 pacientů a 3 132 bylo zařazeno v kontrolní skupině). Nebyl nalezen signifikantní rozdíl v primárním zkoumaném cíli, tj. míře úmrtí do 28 dní mezi hydroxychlorochinem a kontrolní skupinou. Nebyl zjištěn ani pozitivní vliv hydroxychlorochinu na trvání hospitalizace. Autoři shrnují, že předběžné výsledky jasně ukazují, že hydroxychlorochin nesnižuje riziko úmrtí. Jedná se o první výsledky z velké randomizované studie, které by měly celosvětově ovlivnit léčebné postupy pro COVID-19. Ve studii RECOVERY bylo zastaveno přijímání pacientů do větvě s hydroxychlorochinem (198).
Dne 15. 6. 2020 zrušila FDA svoje rozhodnutí z března, kdy byl hydroxychlorochin a chlorochin povolen pro léčbu hospitalizovaných pacientů s COVID-19. Podle vyjádření v oficiálním dopise je dle FDA velmi nepravděpodobné, že by tyto dvě látky byly v léčbě infekce účinné. V dopise jsou uvedeny následující důvody:
1) Původní zjištění , že hydroxychlorochin a chlorochin snižují virovou nálož nebylo v dalších studiích konzistentně potvrzeno.
2) Nejnovější verze klinických doporučení NIH z 1. 9. 2020 (142) doporučuje nepodávat hydroxychlorochin a chlorochin u hospitalizovaných pacientů. U pacientů s lehkým průběhem nemoci zůstává doporučení podávat pouze pokud je pacient zařazen do klinické studie.
3) Data z velké randomizované studie (RECOVERY) neprokázala, že by podání hydroxychlorochinu vedlo ke snížení mortality nebo k jiným benefitům pro hospitalizované pacienty (203).
Dne 17. 6. 2020 rozhodla WHO o konečném zastavení randomizace pacientů do větve s hydroxychlorochinem ve studii SOLIDARITY (včetně doplňující francouzské studie DISCOVERY). Rozhodnutí vychází z analýzy dat získaných během studie i dat z dalších zdrojů. WHO uvádí, že rozhodnutí se nijak netýká možné účinnosti hydroxychlorochinu v profylaxi COVID-19 (204).
Dne 20. 6. bylo zveřejněno, že NIH zastavil klinickou studii ORCHID týkající se bezpečnosti a účinnosti hydroxychlorochinu u symptomatických, hospitalizovaných pacientů s COVID-19. Bylo tak učiněno na základě průběžné analýzy dat a konečného rozhodnutí monitorovací komise. Data ukazují, že přípravek nepřinášel oproti placebu žádné benefity. V této randomizované, placebem kontrolované studii bylo zahrnuto přes 470 pacientů, skupina s hydroxychlorochinem užívala 2x denně 400 mg první den a dále 2x denně 200 mg do 5. dne (206).
Nejnovější verze belgických klinických doporučení pro léčbu COVID-19, která patří k nejpodrobnějším, nyní navrhuje použití hydroxychlorochinu pouze v rámci klinických studií, a to po předchozím přehodnocení zařazení pacientů, v dávce 400 mg po 12 hodinách a dále 200 mg 2x denně do 5. dne (21).
Dne 4. 7. 2020 aktualizovala WHO informaci o pozastavení ramene ve studii SOLIDARITY doplněnou také o pozastavení ramene s lopinavirem/ritonavirem (216). Průběžné výsledky studie ukázaly, že hydroxychlorochin a lopinavir/ritonavir nemají zásadní vliv na snížení úmrtnosti hospitalizovaných pacientů s nemocí COVID-19 ve srovnání se standardní péčí.
Byly publikovány preprinty dvou observačních studií: Observační retrospektivní studie z USA, kde byla pozorována nižší míra úmrtnosti (217), kdy je pozorované snížení úmrtnosti v rámci diskusí přisuzováno tomu, že u těchto pacientů byla léčba HCQ zahájena brzy, a francouzská observační studie, ve které byla pozorována vyšší úspěšnost propouštění pacientů z hospitalizace léčených HCQ (nikoliv však kombinací HCQ a AZT; 218). Výsledky obou studií však vyžadují další potvrzení randomizovanými kontrolovanými studiemi.
JINÁ ANTIPARAZITIKA
Nitazoxanid
Nitazoxanid je proléčivem tizoxanidu, širokospektrého antiinfekčního léčiva, které působí proti řadě extracelulárních a intracelulárních protozoa, helmintů, anaerobních a mikroaerofilních bakterií. Recentní in vitro studie naznačují, že nitazoxanid má také širokospektré antivirové účinky. Nitazoxanid vykazoval inhibici SARS-CoV-2 in vitro. In vivo na myším modelu nitazoxanid výrazně snižoval plasmatické hladiny interleukinu 6 (IL-6) (185). Ačkoliv in vitro studie naznačují, že by nitazoxanid mohl hrát roli v léčbě onemocnění COVID-19 (423), klinické důkazy o jeho účinnosti zatím nejsou dostatečné. Za tímto účelem v současné době probíhá klinické hodnocení s nitazoxanidem jako monoterapie a v kombinaci s hydroxychlorochinem. Dále je plánováno několik klinických studií s nitazoxanidem jako monoterapie, v kombinaci s dalšími potenciálními léčivy na COVID-19, jako je chlorochin, hydroxychlorochin, azitromycin či ivermektin a jako kombinovaná terapie nitazoxanid+ivermektin+ribavirin či nitazoxanid+ivermektin+azitromycin (186). Nitazoxanid je v USA schválen k léčbě průjmu způsobeného prvoky Giardia lamblia nebo Cryptosporidium parvum (187). V odborné literatuře se objevují informace, že kombinace nitazoxanidu s azithromycinem může být bezpečnější a více účinný režim, který by mohl nahradit kombinaci HCQ a azithromycinu (210).
V jedné randomizované, placebem kontrolované studie byly v rámci prepritnu zveřejněny výsledky, kdy u pacientů s mírným COVID-19 se rozlišení symptomů nelišilo mezi skupinami s nitazoxanidem a placebem po 5 dnech léčby. Včasná léčba nitazoxanidem však byla bezpečná a významně snížila virovou nálož (424).
Niklosamid
Niklosamid je již dlouhou dobu používané esenciální antihelmintikum (působí proti parazitům – hlístům). Niklosamid byl identifikován v rámci re-purposingu léčiv (použití známých léčiv v nových indikacích) jako potenciální multifunkční léčivo, které je reguluje různé signální dráhy a biologické procesy včetně bakteriálních a virových infekcí (347, 348, 349, 350). V preklinickém testování niklosamid vykazuje výrazný inhibiční efekt replikace různých koronavirů (351, 352, 353).
V současné době probíhá s tímto přípravkem několik klinických studií fáze II, II/III nebo III, které mají za cíl vyhodnotit jeho účinek na COVID-19.
First Wave Bio, Inc., provádí dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii (354) fáze II pro porovnání účinnosti a bezpečnosti niklosamidu v porovnání s placebem u dospělých subjektů se středně vážným průběhem COVID-19 a gastrointestinálními příznaky a symptomy. Tato studie je prováděna paralelně na 148 subjektech, kterým bude podáván niklosamid 3x denně ve formě 400 mg tablet nebo placebo po dobu 14 dnů. Očekávané datum dokončení studie je květen 2021.
Tufts Medical Center provádí dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii (355) fáze II niklosamidu v porovnání s placebem u pacientů s mírným až středně závažným průběhem COVID-19. Tato studie je prováděna paralelně na 100 pacientech, kterým bude podáváno orálně niklosamid 2 g nebo placebo po dobu 7 dnů. Očekávané datum dokončení studie je únor 2021.
Imuneks Farma ilac San. Tic. A.S. provádí randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studii (356) fáze III pro vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti niklosamidu podávaném společně s doporučenou léčbou na COVID-19 u dospělých pacientů. Tato studie je prováděna paralelně na 200 subjektech, kterým bude podán niklosamid 200 mg/10 mL ve formě suspenze nebo placebo 3x denně po dobu 5 dní společně se standardní léčbou doporučenou Tureckým ministerstvem zdravotnictví (COVID-19 Adult Treatment Algorithm). Očekávané datum dokončení studie je únor 2021.
ANA Therapeutics provádí dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii (357) fáze II/III pro porovnání účinnosti niklosamidu v porovnání s placebem u hospitalizovaných pacientů se středně vážným průběhem COVID-19. Tato studie je prováděna paralelně na 436 subjektech, kterým bude podán niklosamid 1000 mg ve formě kapslí 4x denně nebo placebo po dobu 7 dní společně s jídlem. V případě potřeby mechanické ventilace může být niklosamid podán žaludeční sondou a v případě, že je to možné, společně s takto podávanou výživou. Očekávané datum dokončení studie je červen 2022.
Byla rovněž vyvinuta prášková léková formulace vhodná pro inhalátor pro práškovou lékovou formu, nebulizátor a nosní sprej použitím lidských lysozomů jako nosné molekuly. Tato formulace prokázala značnou in-vitro a in-vivo efektivitu v případě MERS-CoV a SARS-CoV-2, pneumoniím způsobeným meticilin-resistentním staphyloccus aureus a zánětlivému poškození plic (358).
Jako nadějná léčba nemoci COVID-19 jsou zmiňována zejména antivirotika. V řadě případů je jejich možný účinek odvozován pouze z molekulárního modelování (tzv. molecular docking) a nebyl ověřen v klinické praxi (14). Tato antivirotika (indinavir, saquinavir, nelfinavir, tipranavir, amprenavir, fosamprenavir, galidesivir) proto nejsou do přehledu zahrnuta, nicméně SÚKL sleduje aktuální vývoj i v této oblasti. U saquinaviru a nelfinaviru byl publikován článek, který popisuje jejich možný in vitro účinek na omezení vstupu viru SARS-CoV-2 do buněk (na úrovni tzv. enzymu cathepsinu L; 211).
Ivermektin
Léčivá látka ivermektin (k podání ústy) je registrována v indikaci léčby některých parazitárních onemocnění v několika zemích, včetně USA a EU (Francie, Nizozemí, Německo, Švédsko, Finsko, Norsko, Řecko). V ČR je ivermektin registrován pouze v podobě krému.
V červnu 2020 byla publikována studie australských vědců, kteří při testech na buněčných kulturách zjistili, že ivermektin potlačuje replikaci viru SARS-CoV-2 in vitro (368).
V říjnu 2020 byla v rámci preprintu publikována data z jedné retrospektivní studie, která ukázala že podávání ivermektinu bylo významně spojeno s nižší úmrtností u pacientů s COVID-19, zejména u pacientů se závažnějším plicním postižením. Průkaznost těchto zjištění je však limitována retrospektivním designem studie. Rovněž není známa vhodná dávka pro indikaci COVID-19, a ani účinky ivermektinu na snížení virové nálože nebo jeho účinky u pacientů s mírnějším onemocněním. K definitivním závěrům je třeba dalších výsledků z randomizovaných studií (369).
Podle databáze klinických hodnocení FDA probíhá ve světě 41 klinických hodnocení s ivermektinem (případně v kombinaci s jinými léčivými látkami jako jsou doxycyklin nebo nitazoxanid) na léčbu nebo prevenci COVID-19, z toho 12 již bylo ukončeno (370).
3. 11. 2020 byly v rámci preprintu zveřejněny výsledky observační studie z Indie, kde podání ivermektinu bylo asociováno se 73% snížením infekce COVID-19 u zdravotnických pracovníků v následujícím měsíci po podání. Opět kvůli limitacím zvoleného designu studie je třeba dalších výsledků z randomizovaných studií (371).
V případě neodborné léčby ivermectinem se mohou objevit nežádoucí účinky charakteru poškození až zánětu jater, Stevens-Johnsonův syndrom (toxická epidermální nekrolýza – život ohrožující stav charakterizovaný odumíráním a odpadáváním svrchní vrstvy kůže), v případě předávkování potom toxické projevy (zvracení, průjem, bolesti břicha, křeče, poruchy dýchání).
ANTIVIROTIKA
Remdesivir
Jedná se o antivirotikum, které bylo původně vyvinuto k léčbě onemocnění způsobených viry Ebola a Marburg. V USA, Asii a v některých zemích EU nyní probíhá klinické hodnocení na ověření účinnosti remdesiviru k léčbě nemoci COVID-19. Vybraným pacientům, kteří mají potvrzenou infekci novým typem koronaviru, jsou hospitalizováni a jejich zdravotní stav vyžaduje umělou plicní ventilaci, je tato léčba zpřístupněna i v ČR, a to na základě výjimky Ministerstva zdravotnictví ČR (15), k níž dal SÚKL souhlasné stanovisko (16).
Jak již bylo publikováno na stránkách SÚKL, Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) vydala doporučení pro tzv. compassionate use program (program pro soucitné použití) remdesiviru (46). Toto doporučení obsahuje kromě informací o cílové skupině pacientů a způsobu podávání remdesiviru také základní informace týkající se jeho bezpečnosti. Na jeho základě bylo v ČR schváleno použití remdesiviru, a to díky další výjimce Ministerstva zdravotnictví ze dne 24. 4. 2020 (89), ke které dal SÚKL souhlasné stanovisko. Stanovisko EMA bylo nyní rozšířeno také na pacienty, kteří nejsou závislí na umělé plicní ventilaci, a uvádí také možné zkrácení léčby remdesivirem na 5 dnů. Více zde: https://sukl.gov.cz/sukl/evropska-agentura-pro-lecive-pripravky-doporucila-rozsirit.
EMA zdůrazňuje, že vzhledem ke stále probíhajícím klinickým studiím nelze v tuto chvíli účinnost remdesiviru k léčbě onemocnění COVID-19 považovat za prokázanou. Účinnost remdesiviru není potvrzena klinickou studií, nicméně jsou k momentálně k dispozici data z tzv. compassionate use programu. Z těchto dat však nelze dělat závěry o účinnosti remdesiviru vzhledem k jejímu malému rozsahu a neuniformitě léčby (51). Rovněž bezpečnostní profil remdesiviru není dosud úplný. Nicméně EMA informuje o již identifikovaném riziku hepatotoxicity (tj. léky vyvolané poškození jater) v souvislosti s podáváním remdesiviru. V klinických studiích bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnot jaterních enzymů (ALT, AST). Remdesivir tudíž dle doporučení EMA nemá být podáván společně s dalšími léčivy se známým rizikem hepatotoxicity a hodnoty jaterních enzymů se mají u léčených pacientů pravidelně monitorovat (47, 48).
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) EMA zahájil 30. 4. 2020 průběžné hodnocení (tzv. rolling review) dat k remdesiviru (106). „Rolling review“ je jedním z regulačních nástrojů, které má EMA k dispozici k urychlení hodnocení slibného léčivého přípravku před jeho registrací během mimořádné situace, jakou je i právě probíhající pandemie nemoci COVID-19. Tento postup znamená, že farmaceutické společnosti předkládají data EMA k vyhodnocení, jakmile jsou k dispozici, namísto předložení dat najednou, jak je obvyklé u běžné žádosti o registraci. V minulosti bylo tzv. rolling review použito v roce 2014 při hodnocení vakcíny proti Ebole a v roce 2009 při pandemii chřipky k urychlení vývoje vakcíny proti chřipce. Dne 8. 6. 2020 informovala EMA o předložení žádosti o centralizovanou registraci (196, viz také https://sukl.gov.cz/sukl/evropska-agentura-pro-lecive-pripravky-obdrzela-zadost-o).
Dne 1. 5. 2020 schválila FDA použití remdesiviru v rámci „povolení k nouzovému použití“ (EUA, Emergency Use Authorization; 107). EUA je procedura v USA, která umožňuje v případě mimořádné události typu chemické, biologické, radiační nebo nukleární hrozby umožnit dostupnost a použití prostředků potřebných během těchto mimořádných událostí (108).
Dne 9. 6. 2020 vydalo Ministerstvo zdravotnictví ČR v pořadí již třetí povolení používání neregistrovaného léčivého přípravku remdesivir, viz https://sukl.gov.cz/leciva/informace-o-tretim-povoleni-pouzivani-neregistrovaneho.
Dne 25. 6. 2020 vydal CHMP doporučení k podmínečné registraci remdesiviru (209) k léčbě onemocnění COVID-19 u pacientů starších 12 let s pneumonií (zápalem plic), kteří vyžadují doplňkovou léčbu kyslíkem. Tisková zpráva SÚKL zde.
Dne 3. 7. 2020 vydala Evropská komise rozhodnutí o podmínečné registraci remdesiviru v EU (215). Dne 28. 7. 2020 podepsala Evropská komise se společností Gilead smlouvu na zajištění remdesiviru. Od začátku srpna mají členské státy a UK k dispozici dávky remdesiviru k léčbě přibližně 30 000 pacientů se závažnými příznaky COVID-19. Komise nyní rovněž připravuje společné zadávání veřejných zakázek na další dodávky tohoto léčivého přípravku, jež mají pokrýt dodatečné potřeby. Tyto dodávky se očekávají od října 2020 (258). V USA byl remdesivir registrován dne 22. 10. 2020 k léčbě dospělých a dětí nad 12 let hospitalizovaných s COVID-19 (298).
Výsledky studií, které jsou již k dispozici:
Studie NCT04280705 (91)
Předběžné výsledky z této studie ukazují, že pacienti, kteří dostávali remdesivir, měli o 31 % kratší čas do zotavení než pacienti, kteří dostávali placebo (p <0,001). Konkrétně byl medián doby do zotavení 11 dní u pacientů léčených remdesivirem ve srovnání s 15 dny u pacientů, kteří dostávali placebo. Úmrtnost ve skupině s remdesivirem byla nižší, nikoliv však statisticky významně (8 % versus 11,6 %) (92).
Studie NCT04292899 (93)
Studie prokázala, že pacienti, kteří dostávali desetidenní léčebný cyklus remdesiviru, dosáhli podobného zlepšení klinického stavu ve srovnání s těmi, kteří absolvovali pětidenní léčebný cyklus. Další nález z této studie: Ve výzkumné analýze měli pacienti, kteří dostávali remdesivir do 10 dnů od nástupu příznaků, lepší výsledky ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni po více než 10 dnech příznaků (94). Finální data ze studie byla publikována dne 27. 5. 2020 (195).
Studie NCT04257656 (95)
158 dospělých pacientů (hospitalizovaných s těžkým stavem onemocnění COVID-19) dostalo remdesivir a 79 placebo. V této studii nebyl remdesivir spojen se statisticky významnými klinickými přínosy (nebyl statisticky významně kratší čas k dosažení klinického zlepšení). Ačkoli to není statisticky významné, pacienti užívající remdesivir měli kratší čas k dosažení klinického zlepšení než pacienti, kteří dostávali placebo (u pacientů, kterým byl remdesivir podán do 10 dnů od projevení příznaků nemoci COVID-19). Toto zkrácení doby do klinického zlepšení však vyžaduje potvrzení ve větších studiích. Tato studie byla předčasně ukončena pro nedostatečný nábor pacientů (96).
Dne 21. 9. 2020 byly zveřejněny výsledky ze studie, kde byl porovnáván remdesivir oproti standardní péči u hospitalizovaných pacientů s méně závažným onemocněním COVID-19. V této studii nebyl prokázán statisticky významný rozdíl u pacientů, kteří dostávali 10 dnů remdesivir, a pacientů, kteří byli jen na standardní péči (270).
WHO vydala 20. 11. 2020 podmínečné doporučení proti používání remdesiviru (377) u hospitalizovaných pacientů bez ohledu na závažnost onemocnění, protože dle metaanalýzy, kterou provedla v současné době dle WHO neexistují důkazy o tom, že remdesivir zlepšuje přežití u pacientů s COVID-19. Práce na tomto doporučení začaly 15. 10. 2020, kdy byly zveřejněny předběžné výsledky ze studie SOLIDARITY. Data, která byla podkladem pro toto doporučení, zahrnovala výsledky této studie a 3 dalších randomizovaných kontrolovaných studií. Celkově byly brány v úvahu údaje od více než 7 000 pacientů ve 4 studiích. Tato data nenaznačují žádný významný vliv na úmrtnost, potřebu mechanické ventilace a ani dobu do klinického zlepšení. WHO nicméně připouští, že je zapotřebí dalšího výzkumu, zejména pro ověření účinnosti pro určité skupiny pacientů.
Na tuto zprávu zareagovala EMA (378) která uvedla, že remdesivir byl v EU registrován v červenci 2020 pro léčbu COVID-19 u dospělých a dospívajících od 12 let s pneumonií, kteří vyžadují doplňkový kyslík. Podkladem pro registraci byla randomizovaná kontrolovaná studie NIAID-ACTT-1 zahrnující 1 063 hospitalizovaných pacientů s COVID-19, která prokázala zlepšení doby do zotavení a zkrácení doby, kterou pacienti strávili v nemocnici.
Podmínkou registrace bylo, aby společnost Gilead předložila další údaje včetně údajů o úmrtnosti (mortalitě), aby lépe charakterizovala účinnost a bezpečnost remdesiviru. Nedávno byla tato data poskytnuta EMA a nyní jsou posuzována Výborem CHMP.
Podle EMA je jistota výsledků metaanalýzy WHO nízká a důkazy neprokázaly, že remdesivir nemá žádný přínos. Při tvorbě svých doporučení zvážila WHO také důsledky pro zdravotní zdroje s ohledem na náklady remdesiviru a potřebu jeho nitrožilního podávání. Při používání remdesiviru by se však dle EMA zdravotničtí pracovníci měli řídit schváleným souhrnem údajů o přípravku (SmPC).
EMA požádala WHO a držitele rozhodnutí o registraci, společnost Gilead o úplná data ze studie SOLIDARITY. Jakmile budou údaje k dispozici, EMA je posoudí společně s dalšími relevantními údaji, aby zjistila, zda je u registrace remdesiviru v EU nutné provést nějaké změny.
Z hlediska bezpečnosti je remdesivir dobře snášen a to s podobnou frekvencí nežádoucích účinků pozorovanou ve studiích jako u placeba (neúčinná léčba). EMA v současné době vyhodnocuje bezpečnostní signál akutního selhání ledvin, což je ale stav, který může mít u pacientů s COVID-19 jiné příčiny než podání remdesiviru.
EMA zveřejnila 10. 12. 2020 závěry z jednání CHMP minulý týden, kdy v rámci stanoviska k remdesiviru doporučuje omezení indikace – léčba není určena pro pacienty na umělé plicní ventilaci (upřesnění, že se může jednat pouze o doplňkovou nízkoprůtokovou nebo vysokoprůtokovou doplňkovou terapii kyslíkem nebo jinou neinvazivní ventilaci na začátku léčby) (399).
Lopinavir/ritonavir
Jedná se o kombinaci 2 léčivých látek s protivirovým působením, která je v EU centralizovaně registrována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky k léčbě infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1). O této léčbě je uvažováno vzhledem k tomu, že bezpečnost těchto látek je doložena z používání u pacientů s HIV a předpoklad účinnosti vychází z in vitro (tj. laboratorních) studií a molekulárního modelování. Nicméně v nedávné studii (17) u 199 pacientů hospitalizovaných s nemocí COVID-19, kdy byla kombinace lopinavir/ritonavir podána 99 z nich, se ukazuje, že nebyl pozorován dostatečný přínos léčby ve srovnání s pacienty, kteří nebyli touto kombinací léčeni. V další studii, ve které byla kombinace lopinavir/ritonavir podávána 34 pacientům s mírným nebo středně těžkým průběhem nemoci COVID-19, také nebyl pozorován dostatečný přínos této léčby ve srovnání s pacienty, kteří nebyli touto kombinací léčeni (125, 126). V současné době ještě probíhají další studie (127), nicméně aktuálně dostupná data ukazují, že tato kombinace není v léčbě nemoci COVID-19 účinná.
Výsledky z velké randomizované studie RECOVERY, kde byla tato kombinace podána 1 596 pacientům, neprokázala, že by podání kombinace lopinavir/ritonavir vedlo ke snížení mortality nebo k jiným benefitům pro hospitalizované pacienty s nemocí COVID-19 (223). Dne 4. 7. 2020 aktualizovala WHO informaci o pozastavení ramene s lopinavirem/ritonavirem ve studii SOLIDARITY (216). Průběžné výsledky studie ukázaly, že lopinavir/ritonavir nemají zásadní vliv na snížení úmrtnosti hospitalizovaných pacientů s nemocí COVID-19 ve srovnání se standardní péčí.
Ribavirin
Jedná se o antivirotikum, které je v ČR registrováno a indikováno v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C. K léčbě nemoci COVID-19 se většinou zkouší v kombinaci s jinými léčivy (např. se sofosbuvirem nebo interferonem nebo s kombinací lopinavir/ritonavir). V jedné studii v USA (151) se zkouší ve formě roztoku k inhalaci. Například dle korejských pokynů k léčbě nemoci COVID-19 (18) se nedoporučuje použití ribavirinu a interferonu jako léku první volby kvůli riziku nežádoucích vedlejších účinků. Použití těchto léků však může být zváženo, pokud je léčba lopinavirem, ritonavirem, CQ nebo HCQ neúčinná. Účinnost ribavirinu k léčbě nemoci COVID-19 musí být potvrzena v dalších klinických studiích (98).
Favipiravir
Léčivý přípravek s léčivou látkou favipiravir je registrován v Japonsku k léčbě chřipky. V ČR ani EU registrován není. V licenci je rovněž vyráběn jako generikum v Číně pro potřeby tamních klinických hodnocení. Jedno z nich již bylo ukončeno (19). V tomto klinickém hodnocení byl podán favipiravir 120 pacientům s nemocí COVID-19 a přispěl k jejich rychlejšímu uzdravení. Nejedná se však o definitivní potvrzení účinnosti tohoto přípravku. Favipiravir dle studie účinkuje spíše v počáteční fázi onemocnění. V uvedené studii byla léčba favipiravirem srovnávána s umifenovirem (viz níže).
Další v Číně provedená klinická studie porovnávala účinnost a bezpečnost favipiraviru a kombinace lopinavir/ritonavir. V této studii byl podáván favipiravir 35 pacientům v kombinaci s inhalací interferonu-α a lopinavir/ritonavir 45 pacientům v kombinaci s inhalací interferonu-α. Výsledky této studie vypovídají ve prospěch favipiraviru ve srovnání s kombinací lopinavir/ritonavir, avšak závěry této studie nemohou být brány jako zcela průkazné z důvodu metodologických omezení a malého počtu pacientů (34).
V ČR je umožněno používání favipiraviru na základě zvláštního povolení Ministerstva zdravotnictví (99), ke kterému připravil SÚKL stanovisko.
V jedné čínské studii (140) při dávkování favipiraviru: 2 200 mg jako nasycovací dávka, následovaná 600 mg každých 8 hodin po dobu 14 dnů, nebyl prokázán efekt proti SARS-CoV-2 zřejmě proto, že nebylo dosaženo potřebné koncentrace léčiva v krvi. Ukazuje se spíše vhodné dávkování na vyšší hranici dávkovacího spektra (např. nasycovací dávka 1. den 2 400 mg až 3 000 mg dvakrát denně následovaných udržovací dávkou od 2. dne 1 200 mg – 1 800 mg dvakrát denně). Toto je zmíněno i v belgické guideline z 18. 7. 2020 (21). Byly zveřejněny pozitivní výsledky účinku favipiraviru z multicentrické observační studie v Thajsku s 247 pacienty (234). Dne 22. 7. oznámila společnost Glenmark výsledky z fáze III klinického hodnocení s favipiravirem na léčbu lehkého až středně těžkého onemocnění COVID-19 (251). Tato studie ukázala statisticky významné zrychlení zlepšení zdravotního stavu. U favipiraviru se ve fázi III klinického hodnocení v Japonsku ukázalo, že u pacientů s nezávažnou penumonií způsobenou COVID-19 došlo ke zkrácení času k dosažení negativního výsledku na COVID-19. Uvedla to ve své tiskové zprávě dne 23. 9. 2020 společnost Fujifilm (277). V časopise Nature byl v září 2020 publikován článek popisující mechanismus účinku favipiraviru na SARS-CoV-2 (285).
Umifenovir
Jedná se o antivirotikum používané k léčbě chřipky v Rusku a v Číně. Ve výše uvedené studii dopadl ve srovnání s favipiravirem hůře. V jiné studii, na malém počtu 16 pacientů, se naopak ukázalo, že umifenovir doplněný kombinací lopinavir/ritonavir vykazoval lepší efekt než samotná kombinace lopinavir/ritonavir (20). Studie provedená v Číně sledovala vliv antivirotika umifenoviru a oseltamiviru na poexpoziční profylaxi u členů rodiny a zdravotnického personálu, kteří byli ve styku s pacienty infikovanými novým koronavirem SARS-CoV-2. Výsledky studie prokazují efektivitu umifenoviru v poexpoziční profylaxi. Metodologické limitace této studie však vyžadují další potvrzení těchto výsledků (35). Umifenovir by zřejmě mohl lépe účinkovat v kombinaci s jinými antivirotiky. K definitivnímu potvrzení tohoto předpokladu je však třeba vyčkat výsledků dalších klinických studií.
Společnost Glenmark ve své tiskové zprávě z 9. 10. 2020 (395) informovala, že přidání umifenoviru k léčbě favipiravirem nemělo potřebný klinický efekt. V jiné (retrospektivní) studii rovněž nebylo prokázáno, že by měl umifenovir efekt na délku hospitalizace nemocných s COVID-19 (396). Rovněž dle (prozatím v rámci preprintu) publikované metaanalýzy neexistují důkazy podporující použití umifenoviru ke zlepšení výsledků důležitých pro pacienta u pacientů s COVID-19 (397).
Darunavir
Je registrován v EU centralizovanou procedurou a určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Darunavir, případně kombinace darunaviru a kobicistatu byl diskutován jako možná alternativa k léčbě nemoci COVID-19, nicméně sám držitel rozhodnutí o registraci tohoto přípravku uvedl, že nemá žádné důkazy, že by darunavir vykazoval jakýkoli účinek proti viru SARS-CoV-2 (22) a provedená in vitro studie neprokázala antivirovou účinnost proti SARS-CoV-2 (207). Klinická studie na 30 pacientech také neprokázala účinnost kombinace darunavir/kobicistat k léčbě nemoci COVID-19 oproti standardní léčbě (208).
Kobicistat
Jedná se o antivirotikum, které je v kombinaci s darunavirem registrováno v EU centralizovanou procedurou a je určeno v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Jako monokomponentní léčivý přípravek je také centralizovaně registrován a indikován k optimalizaci farmakokinetiky atazanaviru nebo darunaviru v rámci kombinované antiretrovirové terapie u dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1). Podobně jako u darunaviru dosud nebyl prokázán jeho účinek na léčbu nemoci COVID-19.
Baloxavir
Jedná se o antivirotikum, které je registrováno v USA k léčbě chřipky. Žádost o centralizovanou registraci, rovněž v indikaci chřipky, byla v prosinci 2019 předložena EMA. CHMP 12.11.2020 doporučilo baloxavir k registraci pro léčbu nekomplikované chřipky u pacientů nad 12 let (426). Klinické hodnocení v kombinaci s favipiravirem a lopinavirem/ritonavirem však neprokázalo klinický efekt při přidání baloxaviru nebo favipiraviru ke standardní léčbě (140).
Od 24. 11. 2020 je registrován v USA baloxavir také k prevenci chřipky po kontaktu s nakaženou osobou. Společnost Roche prohlásila, že baloxavir je určena pro léčbu chřipky, nikoli COVID-19 (425).
Kamostat mesilát (CM)
Kamostat mesilát (CM) je inhibitor enzymu TMPRSS2. TMPRSS2 je tzv. serinová proteáza, enzym, který je zodpovědný za aktivaci tzv. spike-proteinu na povrchu viru SARS-CoV-2. „Spike-protein“ potom zprostředkovává vstup viru do lidských buněk. Inhibice (utlumení) TMPRSS2 by tak mohla snížit vstup viru do lidských buněk. CM in vitro blokoval šíření viru MERS-CoV u myšího modelu s MERS (109). Díky podobnosti virů MERS-CoV a SARS-CoV-2 se předpokládá podobný mechanismus účinku (110). S CM je plánováno 5 klinických hodnocení v různých zemích (USA, Izrael, Dánsko; 111).CM je v Japonsku schválen (112) pro léčbu pankreatitidy (zánět slinivky), kde působí rovněž mechanismem inhibice enzymů, tentokráte ale trávících enzymů (např. trypsinu).
Nafamostat mesilát
Nafamostat mesilát je – stejně jako výše uvedený kamostat mesilát – inhibitorem serinové proteázy TMPRSS2. TMPRSS2 je enzym, který je zodpovědný za aktivaci tzv. spike-proteinu na povrchu viru SARS-CoV-2. Spike-protein potom zprostředkovává vstup viru do lidských buněk. Inhibice (utlumení) TMPRSS2 by tak mohla snížit vstup viru do lidských buněk. Nafamostat mesilát v in vitro testech inhiboval vstup viru SARS-CoV-2 do hostitelských buněk s přibližně 15krát vyšší účinností, než kamostat mesilát (182). V současné době je v plánu jedna klinická studie (RACONA Study) s cílem ověřit účinnost intravenózního nafamostat mesilátu v léčbě pacientů s nemocí COVID-19 (183). Vedle inhibice enzymu TMPRSS2 inhibuje nafamostat mesilát také další enzymatické systémy. Tato látka je v Japonsku schválena jako antikoagulační terapie u pacientů podstupujících kontinuální renální substituční terapii v důsledku akutního poškození ledvin (184). Dne 3. 7. 2020 byl publikován článek, ve kterém je uvedeno, že nafamostát mesylát v kombinaci s favipiravirem může blokovat vstup a replikaci viru jakožto i odpověď organismu – hyperkoagulopatii (235).
EIDD-2801 a EIDD-1931
Molekula EIDD-1931 (β-D-N4-hydroxycytidin nebo NHC) je aktivní formou širokospektrého antivirotického proléčiva EIDD-2801 (molnupiravir). Jedná se o tzv. ribonukleosidový analog. Mechanismus účinku EIDD-1931, který je podobný mechanismu účinku remdesiviru, byl identifikován v případě viru venezuelské koňské encefalitidy ve schopnosti napodobovat ribonuklesidy (složky molekuly RNA), což vede k omezení replikace (množení) viru.
Při in vitro testování této látky na lidských buňkách výstelky dýchacích cest byla zjištěna inhibice (potlačení) virové replikace v těchto tkáních infikovaných viry MERS-CoV, SARS-CoV a SARS-CoV-2. Navíc bylo prokázáno, že je tato látka účinná v případě dalších podobných virů u zvířat (netopýří-CoV: SHC014, HKU3, and HKU5) a remdesivir-resistentních virů, kde dvě identifikované mutace rezistence proti remdesirivu způsobily zvýšenou sensitivitu k inhibici touto látkou. Molekula EIDD-2801 (molnupiravir) byla poté testována rovněž u myší. Profylaktická terapie EIDD-2801 při podání ústy 12 hodin po infekci MERS-CoV vedla k nižšímu poklesu váhy, plicního krvácení a nižší virové replikaci. Terapie podaná mezi 24 až 48 hodinami však nevykazovala podobný efekt.
Nyní probíhají ve Velké Británii (UK) studie k testování různých dávek přípravku (při jednorázovém a opakovaném podání) a studie zkoumající vliv příjmu potravy na biologickou dostupnost. V květnu 2020 jsou naplánovány dvě studie v USA u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním COVID-19. V červnu 2020 je naplánována studie AGILE v UK, která bude zkoumat podání vícenásobné dávky pacientům s nemocí COVID-19, a v USA jsou naplánovány dvě randomizované studie u COVID-19 pacientů s rizikovými faktory (118).
Společnost Merck plánuje zahájit dvě velká klinická hodnocení ve spolupráci s NIAD s molnupiravirem (MK-4482, dřívější označení EIDD-2801; 259). Jedna studie v UK u zdravých dobrovolníků byla ukončena, dvě studie probíhají v USA (260).
Danoprevir
Léčivá látka danoprevir je inhibitor proteázy viru hepatitidy C (NS3) a je registrována v Číně k léčbě chronické hepatitidy C. Danoprevir je testován jako potenciální léčba COVID-19 v kombinaci s ritonavirem, která je případně doplněna dalším léčivem (např. interferon, ribavirin).
Aktuálně proběhla malá observační studie na 11 pacientech s potvrzeným onemocněním COVID-19, kdy byl danoprevir v kombinaci s antivirotikem ritonavirem podán samostatně, nebo v kombinaci s interferonem. U některých pacientů došlo k rychlému zlepšení klinického stavu a všichni léčení pacienti měli během 4-12 dní negativní výsledky testu na COVID-19 (147). Účinnost danopreviru k léčbě nemoci COVID-19 však musí být potvrzena v dalších klinických studiích.
PF-07304814
SARS-CoV-2 produkuje dva virální polyproteiny ppl a a ppl ab, které jsou zpracovány dvěma virálně kódovanými cystein proteázami. Jedna z těchto proteáz je proteáza ‘3-C like’ (3CL), u které bylo mutagenetickými studiemi na ostatních koronavirech prokázáno, že je esenciální pro replikaci viru (343, 344). Nežádoucí farmakologický efekt u selektivních inhibitorů 3CL proteáz není očekáván, protože nejsou známa žádná podobná lidská analoga této proteázy (345).
Látka PF-07304814 je fosfátové proléčivo látky PF-00835231, která je selektivním inhibitorem 3CL proteázy, která je esenciální pro replikaci viru.
Společnost Pfizer zahájila dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii (346) fáze 1B pro vyhodnocení bezpečnosti, tolerability a farmakokinetického profilu látky PF-07304814 u pacientů s mírným až středně závažným průběhem COVID-19. Studie je rozdělena na 2 části, v první části bude hodnocena bezpečnost, tolerabilita, farmakokinetika a markery klinické aktivity eskalujících dávek látky PF-07304814 podávané jako 24 hodinové intravenózní infúze. Plánovány jsou 3 kohorty a 2 kohorty jsou volitelné, kde do každé z kohort bude zařazeno 8 subjektů. Ve druhé části studie bude hodnocena bezpečnost, tolerabilita, farmakokinetika a markery klinické aktivity při 120 hodinové intravenózní infúzi látky PF-07304814. Jedna kohorta je plánována, jedna volitelná, kde v každé z nich bude zařazeno 8 subjektů. Studie začala 9. září 2020, očekáváné datum dokončení je 20. dubna 2021.
Cenikrivirok mesilát(TAK-652, TBR-652)
Léčivá látka cenikrivirok mesilát inhibuje nebo blokuje aktivitu CCR2/CCR5 receptorů, a brání tak vstupu viru do lidské buňky. Vykazuje také protizánětlivou a antiinfekční aktivitu. Tato látka vyvinuta k léčbě infekce HIV a v kombinaci s tropifexorem k léčbě ne-alkoholické steatohepatitidy. Byl publikován článek, že cenikrivirok inhibuje v buněčných kulturách replikaci viru Sars-CoV-2 (410). K podobnému závěru dospělo QSAR modelování SARS-CoV Mpro inhibitorů zahrnujících cenikrivirok (411).
Použití této látky je aktuálně sledováno v rámci klinických hodnocení (412).
KORTIKOSTEROIDY
WHO dříve nedoporučovalo rutinní používání kortikosteroidů u pacientů infikovaných virem SARS-CoV-2. Dřívější údaje naznačovaly, že kortikosteroidy nevykazují přínos pro přežití pacientů s nemocí COVID-19 a mohou být naopak pro takové pacienty rizikové (23). CPAM (China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care) uváděla, že použití kortikosteroidů k léčbě nemoci COVID-19 je kontroverzní, a proto by se měly používat s opatrností (24). Použití kortikosteroidů je v současné době dále sledováno v rámci klinického hodnocení. Aktuálně probíhají klinické studie s léčivými látkami dexamethason (včetně studie RECOVERY), hydrokortison, prednison (119) a methylprednisolon (120). V rámci klinického hodnocení je také sledováno inhalační podání budesonidu (121).
Dne 8. 6. 2020 byl ve studii RECOVERY zastaven nábor do ramene dexamethasonu, protože podle názoru zadavatele klinického hodnocení již byl zařazen dostatečný počet pacientů, aby bylo možné zjistit, zda má lék smysluplný přínos (201). Celkem 2 104 pacientů bylo randomizováno (náhodně zařazeno), aby dostávali dexamethason 6 mg jednou denně (buď ústy, nebo intravenózní injekcí) po dobu deseti dnů a byli porovnáni s 4 321 pacienty randomizovanými do ramene se standardní péčí. Mezi pacienty, kteří dostávali pouze standardní péči („standard of care“, SoC), byla 28denní úmrtnost nejvyšší u těch, kteří vyžadovali ventilaci (41 %), střední u těch pacientů, kteří potřebovali pouze kyslík (25 %), a nejnižší mezi těmi, kteří nevyžadovali žádný respirační zásah (13 %). Dexamethason snížil úmrtnost u ventilovaných pacientů o jednu třetinu a o pětinu u ostatních pacientů, kteří dostávali pouze oxygenoterapii. Mezi pacienty, kteří nevyžadovali respirační podporu, nebyl pozorován přínos. Vzhledem k významu dopadu těchto výsledků pro veřejné zdraví nyní pracujeme tým studie RECOVERY na co nejdřívějším zveřejnění všech podrobností.
Rovněž WHO zveřejnila 16. 6. 2020 informaci, že vítá výsledky počátečních klinických hodnocení ze Spojeného království (UK), které ukazují, že dexamethason, kortikosteroid, může zachránit život pacientům, kteří jsou kriticky nemocní s COVID-19 (202). Předběžné výsledky z použití dexamethasonu byly zveřejněny 22. 6. 2020 prozatím v podobě preprintu (141). Dexamethason je doporučen u těžkých nebo kriticky nemocných pacientů s COVID-19 rovněž v belgickém doporučení na léčbu COVID-19, konkrétně v aktualizaci ze dne 18. 7. 2020 (21) a v americkém doporučení NIH (142), kde je doporučeno použití také u těhotných žen s COVID-19.
WHO zveřejnila dokument „Otázky a odpovědi k dexamethasonu a COVID-19“ (219). EMA oznámila dne 24. 7. 2020 zahájení hodnocení dexamethasonu pro léčbu dospělých s nemocí COVID-19, kteří vyžadují dechovou podporu (231). Výsledky tohoto hodnocení byly zveřejněny dne 18. 9. 2020 se závěrem, že EMA na základě přezkoumání dostupných údajů podporuje použití dexamethasonu u dospělých a dospívajících (od 12 let a s tělesnou hmotností alespoň 40 kg), kteří vyžadují doplňkovou kyslíkovou terapii (273). WHO zveřejnila dne 2. 9. 2020 guideline pro použití kortikosteroidů k léčbě COVID-19 (268). EMA oznámila dne 2. 9. 2020, že obdržela žádost o registraci dexamethasonu k léčbě COVID-19 (269).
PROTIZÁNĚTLIVÁ LÉČIVA
Kolchicin
Kolchicin je antiuratikum (léčivo k terapii dny), používá se k léčbě autoimunitních zánětlivých onemocnění (familiární středomořská horečka a Behcetova nemoc) a k léčbě perikarditidy (zánětlivé onemocnění osrdečníku). Kolchicin inhibuje polymeraci mikrotubulů, čímž zabraňuje chemotaxi, a inhibuje NLRP3 inflamazom, a tím inhibuje produkci interleukinu IL-1β a řady dalších interleukinů (včetně IL-6). Terapeutický potenciál kolchicinu při hyperzánětlivém stavu u pacientů s nemocí COVID-19 je zatím jen teoretický, účinnost v léčbě nemoci COVID-19 nebyla doposud ověřena. Za tímto účelem probíhá v současné době ve světě několik klinických studií (122). Výsledky jedné studie z Řecka (236) poukázaly na možný klinický efekt. Kolchicin má úzké terapeutické okno, je potenciálně toxický a při předávkování je extrémně toxický. V jedné publikaci z května 2020 je však uvedeno, že použití kolchicinu u pacientů s COVID-19 by mohlo vést ke zhoršení jejich stavu (212). Toto tvrzení však bylo následně ve stejném časopise zpochybněno (237). Další publikace ze září 2020 rovněž naznačují možný benefit kolchicinu, zejména v časných fázích onemocnění (286, 287).
Do studie RECOVERY bylo přidáno rameno s kolchicinem. Předpokládá se, že nejméně 2 500 pacientů přijatých do studie RECOVERY bude náhodně přiděleno k užívání kolchicinu a výsledky budou porovnány s nejméně 2 500 pacienty, kteří budou pouze na obvyklé standardní péči. Použitá dávka bude 1 000 mikrogramů pro první dávku, poté 500 mikrogramů každých 12 hodin, celkem po dobu 10 dní. Hlavním sledovaným parametrem bude úmrtnost po 28 dnech (382).
INHIBITORY PROTEINKINÁZY
Ruxolitinib
Léčivý přípravek s léčivou látkou ruxolitinib je registrován v EU centralizovanou procedurou jako cytostatikum k léčbě myelofibrózy (nádorové onemocnění kostní dřeně) a pravé polycytémie (krevní onemocnění se zvýšeným počtem červených krvinek). Ruxolitinib je selektivní inhibitor Janusovy kinázy (JAK) JAK1 a JAK2. Předpokládaný účinek ruxolitinibu při hyperzánětlivém stavu u pacientů s nemocí COVID-19 spočívá v inhibici JAK/STAT buněčné signalizační cesty, v důsledku toho dojde k zabránění zvýšeným hladinám cytokinů (včetně interferonu γ (IFN-γ)). Její použití je aktuálně sledováno v rámci klinických hodnocení (123). V Itálii bylo schváleno použití ruxolitinibu v rámci tzv. compassionate use programu (139).
Autoři dvou publikovaných kasuistik ze dne 22. 5. 2020 upozorňují na výskyt závažných nežádoucích účinků u pacientů hospitalizovaných s onemocněním COVID-19 léčených ruxolitinibem. Autoři popisují trombocytopenii (pokles počtu krevních destiček), anemii, rozvoj oportunní infekce a závažných kožních projevů, včetně purpury (mnohočetná krvácení do kůže či sliznic) v časové souvislosti s podáváním ruxolitinibu. Ačkoli se jedná o známé a očekáváné nežádoucí účinky, vzhledem k jejich závažnosti a rychle progredujícímu charakteru bylo v popsaných případech nutno terapii ruxolitinibem předčasně ukončit. Autoři zdůrazňují nezbytnou opatrnost při současném podávání s dalšími, zejména antiretrovirovými přípravky (171). První výsledky klinických studií poukazující na pozitivní výsledky již byly publikovány (224, 225). Byly zveřejněny výsledky ze studie v Číně u 43 pacientů, které sice neukázaly statisticky významné výsledky, ale poukázaly na možné rychlejší zlepšení zdravotního stavu (261). V publikaci ze září 2020 bylo zveřejněno, že ruxolitinib by mohl být slibnou léčbou při předcházení poškození plic u nemoci COVID-19 (288).
Baricitinib
Léčivý přípravek s léčivou látkou baricitinib je registrován v EU centralizovanou procedurou k léčbě revmatoidní artritidy. Baricitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor Janusovy kinázy (JAK) JAK1 a JAK2. Předpokládaný účinek baricitinibu při hyperzánětlivém stavu u pacientů s nemocí COVID-19 spočívá v inhibici JAK/STAT buněčné signalizační cesty, v důsledku toho dojde k zabránění zvýšeným hladinám cytokinů (včetně interferonu γ; IFN-γ). Terapeutický potenciál baricitinibu je navíc dán jeho vysokou afinitou k proteinkináze AAK1 (adaptor-associated protein kinase 1). Její použití je aktuálně sledováno v rámci klinických hodnocení (124). V USA rovněž začalo klinické hodnocení baricitinibu v kombinaci s remdesivirem (152). První pozitivní výsledky multicentrické studie vlivu baricitinibu na léčbu mírné pneumonie spojené s nemocí COVID-19 byly publikovány v rámci preprintu (226). Studie v Itálii na 113 pacientech (léčba baricitinibem, kontrolní skupina 78 pacientů) poukázala společně s dalšími 3 studiemi (u 20, 12 a 15 pacientů) na možný pozitivní účinek léku (262). Společnost Lilly oznámila výsledky studie ACTT-2, ve které byla sledována mimo jiné léčba baricitinibu v kombinaci s remdesivirem. Tato studie poukazuje na možné urychlení zotavení z onemocnění COVID-19 u pacientů s touto kombinovanou léčbou (289).
FDA vydala 19. 11. 2020 EUA pro baricitinib v kombinaci s remdesivirem pro léčbu podezření na COVID-19 nebo laboratorně potvrzeného COVID-19 u hospitalizovaných dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let vyžadujících doplňkový kyslík, invazivní mechanickou ventilaci nebo extrakorporální membránovou oxygenaci (ECMO). V klinické studii s hospitalizovanými pacienty s COVID-19 bylo prokázáno, že baricitinib v kombinaci s remdesivirem zkracuje čas do zotavení do 29 dnů po zahájení léčby ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo s remdesivirem (384).
Opaganib (ABC294640)
Opaganib (ABC294640) je tzv. selektivní, kompetitivní inhibitor enzymu sphingosin kinázy 2 (SK2). Jako hodnocený léčivý přípravek je v Izraeli zkoušen pro své protinádorové a protizánětlivé účinky. FDA povolilo randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení ke zhodnocení účinku u 40 pacientů s mírnou až vážnou infekcí COVID-19 (149), ve Velké Británii byla povolena studie léčby opaganibem u 270 subjektů s těžkou COVID-19 pneumonií (227). Z použití v rámci tzv. compassionate use programu v Izraeli byly zveřejněny klinické výstupy, kdy u jednotlivých pacientů došlo ke klinickému zlepšení, rovněž byl používán v rámci tzv. compassionate use programu v Itálii (150). Pro tuto látku probíhá schvalovací proces pro studie v Mexiku a Brazílii, byly schváleny studie fáze 2/3 v Rusku, Mexiku, Brazílii a UK a dokončení studie fáze 2 v USA je očekáváno v říjnu 2020 (263, 289).
JINÉ IMUNOMODULAČNÍ LÁTKY
Pirfenidon
Jedná se o imunosupresivum (látku potlačující imunitní reakce), které je registrováno v EU centralizovanou procedurou a je určeno k léčbě mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF, což je závažné a nevratné onemocnění nejasné příčiny, které vede k postupnému jizvení plicní tkáně a způsobuje trvalé poškození plic) u dospělých pacientů. Stávající údaje nasvědčují tomu, že pirfenidon má jak antifibrotické (účinky proti jizvení), tak i protizánětlivé vlastnosti. Na základě vědeckých předpokladů, že nekontrolovaná produkce prozánětlivých faktorů při cytokinové bouři u pacientů s onemocněním COVID-19 může způsobovat syndrom akutní dechové tísně (ARDS) vedoucí k plicní fibróze, je v současné době sledována účinnost a bezpečnost pirfenidonu u pacientů se závažným onemocněním COVID-19 v klinické studii v Číně (168). Možná role pirfenidonu jako antifibrotické terapie při COVID-19 je blíže rozvedena v krátkém sdělení v časopise Lancet (169).
Nintedanib
Jedná se o léčivo řazené do skupiny imunomodulačních léčiv a cytostatik (inhibitorů proteinkináz). Přípravky obsahující nintedanib jsou v EU registrovány centralizovanými procedurami a jsou určeny k léčbě idiopatické plicní fibrózy (IPF) u dospělých pacientů, systémové sklerodermie (závažné autoimunitní onemocnění postihující cévy, kůži, někdy i trávicí trakt, ledviny či plíce; vlivem autoprotilátek dochází nejprve k fibrotické sklerotizaci malých cévek – nadprodukci kolagenu, a tím i k jejich vazivovatění, kornatění; takto může být zasažena nejen kůže, ale také vnitřní orgány) a v kombinaci s jinými léčivy k léčbě některých druhů nádorů. Nintedanib blokuje nitrobuněčné signální kaskády, u nichž se prokázalo, že se podílejí na patogenezi přestavby fibrotické tkáně u intersticiálních plicních onemocnění. Na základě vědeckých předpokladů, že nekontrolovaná produkce prozánětlivých faktorů při cytokinové bouři u pacientů s onemocněním COVID-19 může způsobovat syndrom akutní dechové tísně (ARDS) vedoucí k plicní fibróze, je v současné době účinnost a bezpečnost nintedanibu u pacientů se středně závažným až závažným onemocněním COVID-19 sledována v rámci klinického hodnocení v Číně (170), Francii (427) a USA (428).
Jak nintedanib, tak pirfenidon by mohly pomáhat v prevenci fibrotických důsledků infekce COVID-19. Skutečný efekt však musí být prokázán v kontrolovaných randomizovaných studiích.
Sirolimus
Sirolimus patří mezi imunosupresiva. Inhibuje enzym, který se nazývá mTOR. Tento enzym je klíčový pro buněčný cyklus. Tím dojde k potlačení aktivace lymfocytů, což vede k imunosupresi (potlačení imunitní odpovědi). Potlačuje také růst buněk výstelky cév. Používá se u dospělých pacientů k profylaxi orgánové rejekce (odmítnutí) po transplantaci ledviny a jako lékový potah koronárních stentů („výztuží“) používaných ke zprůchodnění srdečních tepen při infarktu myokardu, kde tlumí přílišný růst buněk cévního endotelu v místě zavedení stentu.
V léčbě infekce COVID-19 se zvažuje uplatnění sirolimu v tlumení cytokinové bouře spojené s funkčním vyčerpáním T-lymfocytů (188, 189, 190).
V současné době probíhají dvě klinické studie u pacientů s infekcí COVID-19. Cílem první studie (SirCO-1; 191) je zmapovat virologickou účinnost sirolimu v kombinaci se standardní léčbou, druhá studie (SCOPE; 192) zjišťuje účinky sirolimu u pacientů s pneumonií při COVID infekci.
Dvě studie kombinované léčby se sirolimem jsou v přípravné fázi.
Leflunomid
Léčivá látka leflunomid je v ČR registrována k léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy. Výsledky otevřené kontrolované studie v Číně (244) poukazují na možný účinek leflunomidu na vymizení (clearance) viru a rychlejší propuštění z nemocnice u pacientů s refrakterním (tj. takovým, který vzdoruje jiné terapii) onemocněním COVID-19.
Akalabrutinib a ibrutinib
Tato léčivá látka je registrována v USA pro léčbu chronické lymfatické leukémie (CLL). K registraci v EU obdržela také souhlasné stanovisko EMA v indikaci CLL (281) a čeká se na rozhodnutí o registraci Evropskou komisí. Údaje od pacientů s nemocí COVID-19, kteří užívali akalabrutinib, naznačují, že by mohl být slibnou léčbou potlačující nadměrnou zánětlivou reakci při onemocnění COVID-19 (282). Společnost AstraZeneca již v dubnu 2020 oznámila zahájení klinického hodnocení s akalabrutinibem u pacientů hospitalizovaných s nemocí COVID-19 (283). Podobným mechanismem by mohl působit také ibrutinib (284), který je v EU (i v ČR) rovněž registrován v indikaci léčby různých forem leukémií.
Studie fáze II s označením CALAVI s akalabrutinibem u pacientů hospitalizovaných s respiračními příznaky COVID-19 nesplnily primární cílový parametr účinnosti. Přidání akalabrutinibu k nejlepší standardní péči (BSC) nezvýšilo podíl pacientů, kteří přežili a neprojevilo se u nich respirační selhání. Ve studiích nebyl pozorován žádný nový bezpečnostní signál pro akalabrutinib (380). Akalabrutinib byl rovněž zvažován jako jedno rameno léčby ve studii SOLIDARITY (387).
Selinexor
Léčivý přípravek s léčivou látkou selinexor je registrován v EU centralizovanou procedurou jako léčivý přípravek k léčbě určitého typu leukémie nebo lymfomu. Selixenor je tzv. perorální selektivní inhibitor exportinu 1 (XPO1) zodpovědného za růst nádoru. Předpokládaný účinek je indukce apoptózy (programované buněčné smrti) nádorových buněk. Zveřejněny byly výsledky případové studie pacienta s COVID-19 léčeného selinexorem potvrzující antivirovou a protizánětlivou aktivitu této látky (300). Jeho použití je aktuálně sledováno také v rámci klinických hodnocení (301). Prvotní výsledky fáze 2 mezinárodní studie na 230 dospělých pacientech s COVID-19 podle sponzora ukazují, že selinexor vykazoval významnou protizánětlivou aktivitu vedoucí k redukci cytokinů (302). Bezpečnost a vedlejší účinky selinexoru je potřeba dále vyhodnotit.
Imatinib
Léčivý přípravek s léčivou látkou imatinib je registrován v EU centralizovanou procedurou k léčbě chronické myeloidní leukemie nebo akutní lymfatické leukemie, dále k léčbě nádorů zažívacího traktu či nádoru zvaného dermatofibrosarkom. Imatinib je nízkomolekulární inhibitor enzymu tyrosinkinázy. In silico (zjištěno počítačovou simulací) monitoring následovaný in vitro studiemi naznačil, že imatinib inhibuje SARS-CoV-2 virovou fúzi, reguluje zánět a udržuje soudržnost bariéry cévní stěny (303, 304). Jeho použití je aktuálně sledováno v rámci klinického hodnocení (305), jehož výsledky by měly být k dispozici v červnu 2022. Byl publikován případ použití imatinibu úspěšně léčícího COVID-19 (306), jedná se ovšem o jednoho pacienta, proto je předčasné vyvozovat nyní jakékoliv závěry. Objevily se ovšem informace o vedlejší účincích imatinibu zahrnující plicní fibrózu a zánět plic. Rovněž se objevily publikace, že kombinace s jinými léčivy jako ribavirin, darunavir, ritonavir mohou působit proti SARS-CoV-2 (307). V časopise Nature však byl v září 2020 publikován článek zpochybňující přímou protivirovou aktivitu imatinibu vůči SARS-CoV-2 (308).
Masitinib
Masitinib je v Evropě registrován pro veterinární účely (léčba nádorů žírných buněk – mastocytů u psů). Masitinib je inhibitor enzymů tyrosinkináz. Předpokládaný účinek na základě in vitro studií je inhibice SARS-Cov-2 replikace v lidských plicích, protizánětlivé a antivirové působení (309, 310, 311). Jeho použití je aktuálně sledováno v rámci fáze 2 klinického hodnocení u pacientů s mírnou a závážnou formou COVID-19 (312).
Reparixin
Reparixin inhibuje (potlačuje) účinek interleukinu 8 (IL-8), jednoho ze zánětlivých signálních proteinů, o kterém se předpokládá, že je spojen s poškozením plic pozorovaným u pacientů s infekcí SARS-CoV2. V důsledku toho je tato inhibice potenciálně užitečná při léčbě pacientů s pneumonií COVID-19, kde imunitní odpověď může bránit výměně plynů a okysličování vlivem propustnosti cév. Italská léková agentura (AIFA) oznámila zahájení klinické studie fáze II/III s reparixinem (340).
Apremilast
Apremilast je syntetický přípravek schválený pro léčbu psoriatické artritidy, který působí jako selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4), tím zvyšuje hladinu cAMP a přispívá ke snížené tvorbě protizánětlivých cytokinů (TNFα, IL23 nebo IL17a) a ke zvýšené tvorbě protizánětlivých cytokinů (např. IL10).
Při nákaze závažné COVD-19 se projevuje výraznou imunitní zánětlivou odpovědí s rychlou aktivací nespecifické imunity a zvýšené plazmatické koncentraci interleukinů a TNFα. Tato imunitní odpověď zahrnuje skupinu mediátorů, které jsou cílem autoimunitní léčby. Inhibitory PDE4 mohou být díky svému mechanismu účinku, který cílí na počáteční fáze zánětlivé reakce a zmírňuje zánětlivou zápal plic, přínosné v případě počáteční fáze COVID-19. (359, 360, 361).
Syntetické peptidy
Solnatide
Solnatide je syntetický peptid, který napomáhá ke snížení množství nadbytečné tekutiny v plicní tkáni při edému plic. Bezpečnost a účinnost inhalačně podávaného přípravku s léčivou látkou solnatide je ověřována v klinickém hodnocení u pacientů s edémem plic a syndromem akutní dechové tísně (ARDS) probíhajícím v Německu a Rakousku (61). Použití solnatidu u pacientů se syndromem akutní dechové tísně způsobeným infekcí novým typem koronaviru bylo schváleno v rámci tzv. compassionate use programu v Rakousku (62) a v Itálii (139).
APL-9
APL-9 je peptid, který moduluje kaskádu komplementu (složitého systému proteinů zodpovědných za nespecifickou imunitu) a jeho použití se zvažuje u chorob, které jsou spojené se zvýšenou aktivací komplementu (341). Společnost Apellis oznámila dne 15. 10. 2020, že dle dat z observační studie u 41 pacientů hospitalizovaných s COVID-19 bylo zjištěno, že téměř všichni pacienti měli zvýšené systémové hladiny C3a (jedná se o složku tzv. komplementu, složitého systému proteinů zodpovědných za nespecifickou imunitu, vysoká aktivace komplementu je spojena se závažnějším průběhem COVID-19). Předběžná data z intervenční studie fáze I/II u prvních šesti pacientů podporují další vývoj APL-9 pro těžký průběh COVID-19. V současné době je zahájen nábor do další randomizované, dvojitě zaslepené studie se 60 pacienty (342).
BIOLOGICKÉ/BIOTECHNOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Tocilizumab
Léčivý přípravek s léčivou látkou tocilizumab je registrován v EU centralizovanou procedurou jako biologická léčba revmatoidní artritidy a v posledních letech nalezl tento lék také využití u pacientů se život ohrožujícím syndromem z uvolnění cytokinů (CRS). Existují případové studie z různých oblastí celého světa popisující použití tocilizumabu u pacientů s nemocí COVID-19. Předběžné údaje z nerecenzovaného čínského klinického hodnocení zahrnujícího 20 pacientů se závažnou nebo kritickou infekcí SARS-CoV-2 (25) uvádí rychlé snížení horečky a sníženou potřebu kyslíkové terapie během několika dnů po podání tocilizumabu spolu s terapií zahrnující lopinavir, methylprednisolon a jinou úlevovou medikaci. Další data podporující tyto nálezy jsou ale velmi omezená. V Číně je tocilizumab používán k léčbě pacientů s nemocí COVID-19 při těžkém poškození plic a při vysokých hladinách IL-6 (interleukinu 6). V řadě evropských zemí je v současné chvíli tocilizumab schválen také pro experimentální použití pro pacienty s pneumonií v důsledku závažného průběhu onemocnění COVID-19. Předpokládaným mechanismem účinku je možné zmírnění zánětlivé reakce v plicích související s uvolněním IL-6 (26). Terapeutický potenciál látky tocilizumab je také porovnáván s látkou sarilumab oproti standardní péči v nezaslepeném klinickém hodnocení v Dánsku a Francii (101).
Italská léková regulační agentura (AIFA) vydala tiskové prohlášení k ukončení randomizované studie hodnotící účinnost tocilizumabu podávaného v rané fázi COVID-19 ve srovnání se standardní terapií. Tato studie byla ukončena v poměrně rané fázi, tedy po zařazení 126 pacientů (jedna třetina očekávaných případů). Dle uvedeného prohlášení klinické hodnocení neprokázalo žádný přínos pro léčenou skupinu pacientů. Výsledky lze považovat za vypovídající pro pacienty s onemocněním v počátečním stádiu, zatímco u pacientů se závažnějším průběhem COVID-19 je nutné vyčkat na výsledky probíhajících studií. V tiskovém prohlášení je uvedeno, že z pohledu regulační agentury lze tocilizumab považovat za experimentální lék pro COVID-19 a měl by být v souvislosti s COVID-19 podáván výhradně v rámci randomizovaných klinických studií (220).
Nově publikované randomizované studie (20. 10. 2020) sice naznačují potenciální roli tocilizumabu v léčbě COVID-19, ale na rozdíl od observačních studií nevykazují jasný důkaz účinnosti. Jejich nálezy prozatím nepodporují rutinní používání tocilizumabu pro léčbu COVID-19, dokud nebudou k dispozici přesvědčivější data z randomizovaných studií (367).
Sarilumab
Sarilumab je rekombinantní monoklonální protilátka, která se specificky váže na receptor pro IL-6, a inhibuje tak IL-6 zprostředkovanou odpověď podobně jako tocilizumab. Stejně jako v případě tocilizumabu je přípravek s léčivou látkou sarilumab registrován v Evropské unii pro léčbu revmatoidní artritidy. Sledování účinnosti sarilumabu v léčbě nemoci COVID-19 probíhá v rámci klinických hodnocení v řadě evropských zemí.
Na stránkách zadavatele studie bylo publikováno shrnutí předběžných výsledků klinického hodnocení fáze II pro 457 hospitalizovaných pacientů v USA, kde byla porovnávána účinnost léčby u pacientů s vážným průběhem (pacienti na kyslíkové terapii, kteří však nevyžadují připojení na ventilátor) a kritickým průběhem (pacienti, kteří vyžadují v průběhu léčby připojení na mechanický ventilátor nebo hospitalizaci na jednotce intenzivní péče) COVID-19. Zadavatel studie v tiskové zprávě uvedl, že podání sarilumabu nepřineslo významný prospěch pro pacienty s vážným a kritickým průběhem nemoci. V případě, že do analýzy byli zahrnuti výhradně pacienti s vážným průběhem nemoci, byly sledovány spíše negativní trendy na hodnocené klinické cílové ukazatele léčby, zatímco pozitivní trendy byly identifikovány v případě zahrnutí výhradně pacientů s kritickým průběhem nemoci. Na základě těchto výsledků byli zařazeni do pokračujícího klinického hodnocení fáze III pouze pacienti s kritickým průběhem nemoci. V rámci tohoto hodnocení byla podávána pouze vyšší síla 400 mg nebo placebo (síla 200 mg byla vyřazena ze studie; 221). Aktualizace výsledků z klinického hodnocení fáze III v USA ze začátku července přinesla zprávu, že při podávání sarilumabu (400 mg) pacientům s kritickým průběhem COVID-19 nedošlo ke splnění klinických cílových ukazatelů léčby (primary and secondary endpoints). Na základě získaných výsledků byly zastaveny probíhající studie v USA. Klinická hodnocení probíhající mimo USA stále pokračují a zpráva o předběžných výsledcích je očekávána ve třetím čtvrtletí 2020 (222). Poslední publikované zprávy ukazují, že ani klinická hodnocení probíhající mimo USA neprokázala klinickou účinnost sarilumabu (200 mg nebo 400 mg) oproti placebu u těžce nemocných pacientů (271).
Bevacizumab
Bevacizumab je rekombinantní monoklonální protilátka, která se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a tím inhibuje jeho vazbu na receptory na povrchu endotelových buněk (endotel jsou buňky, které tvoří výstelku cév). V EU je v současné chvíli přípravek s látkou bevacizumab registrován pro léčbu různých typů rakoviny. V únoru 2020 byla v Číně zahájena pilotní nezaslepená studie s asi 20 účastníky. Výsledky jsou očekávány v průběhu května 2020. Bevacizumab by mohl v rámci léčby nemoci COVID-19 snížit hladinu VEGF, která byla zvýšena hypoxií (nedostatkem kyslíku), závažným zánětem a aktivací zanícené výstelky dýchacího traktu (38). Autoři studie předpokládají, že snížení hladiny VEGF může snížit otok plic, a bevacizumab by se tak mohl podílet na léčbě syndromu akutní dechové tísně (ARDS) a akutního poškození plic způsobeného nemocí COVID-19. V průběhu března a dubna 2020 byla zahájena první klinická hodnocení s bevacizumabem v souvislosti s COVID-19 i v Evropě (153, 154).
Sargramostim
Sargramostim je rekombinantní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), který působí jako imunomodulační látka. Přípravek s látkou sargramostim je registrován v USA pro stimulaci růstu leukocytů v důsledku souvisejících onemocnění. V březnu 2020 bylo v Belgii zahájeno klinické hodnocení přípravku s touto látkou pro pacienty s těžkým průběhem nemoci COVID-19. U pacientů je sledována účinnost inhalačně podávaného sargramostimu navíc oproti standardní kyslíkové terapii.
Angiotensin konvertující enzym 2 (ACE2)
Nový typ koronaviru způsobující onemocnění COVID-19 využívá receptor pro protein ACE2 pro vstup do buněk, ve kterých způsobuje infekci (39). K 2. 4. 2020 bylo v Rakousku, Německu a Dánsku schváleno klinické hodnocení s přípravkem označeným APN01 obsahujícím látku ACE2 s cílem zahájit léčbu u 200 pacientů se závažným průběhem nemoci COVID-19 (40). Toto hodnocení navazuje na pilotní studii v Číně zahrnující 24 pacientů (41). Předpokládaným účinkem podané látky ACE2 je navázání na koronavir, což má snížit vazbu viru na ACE2 receptory na povrchu buněk, a tak zpomalit nebo zastavit šíření viru v těle. Látka by měla na základě této hypotézy pomoci předcházet selhání plic a dalším orgánovým komplikacím (42).
Anakinra
Anakinra je antagonista lidského receptoru pro interleukin 1 (IL-1). IL-1 je klíčový prozánětlivý cytokin, jehož hladiny jsou zvýšené v průběhu syndromu z uvolnění cytokinů (CRS). Přípravek s účinnou látkou anakinra je již registrován v EU pro léčbu revmatoidní artritidy. Anakinra je podávána pacientům s nemocí COVID-19 v mezinárodním klinickém hodnocení v rámci experimentálního protokolu imunomodulační terapie (43). Publikované výsledky kohortové studie z Francie ukazují, že u pacientů se závažným průběhem nemoci COVID-19 léčených látkou anakinra došlo ke snížení potřeby invazivní mechanické plicní ventilace na jednotce intenzivní péče a zároveň došlo ke snížení úmrtnosti bez vážnějších nežádoucích účinků. Tyto závěry jsou předběžné a bude nutné je potvrdit v rámci kontrolovaného klinického hodnocení (238).
Siltuximab
Siltuximab je chimérická monoklonální protilátka, která se specificky váže na interleukin IL-6 a neutralizuje tak jeho biologickou aktivitu. Přípravek s látkou siltuximab je registrován v EU pro léčbu Castlemanovy choroby (vzácné onemocnění mízních uzlin, kdy dochází v mízních uzlinách k nadprodukci IL-6). Použití látky siltuximab bylo schváleno v rámci klinického hodnocení v Belgii. Toto hodnocení sleduje bezpečnost a účinnost kombinace blokace signální dráhy IL-1 (anakinra) a IL-6 (tocilizumab a siltuximab) u pacientů s akutním dechovým selháním a systémovým syndromem z uvolnění cytokinů (CRS) (43). Ve Španělsku probíhá klinické hodnocení ověřující účinnost a bezpečnost léčby siltuximabem oproti kortikosteroidům u pacientů hospitalizovaných s pneumonií způsobenou nemocí COVID-19 (58). Předběžná data z observační studie v Itálii pro prvních 21 pacientů ukazují, že u 7 pacientů (33 %) došlo po podání siltuximabu ke zlepšení klinického stavu a ke snížení potřeby kyslíkové podpory, u 9 (43 %) se stav stabilizoval, u 3 (14 %) se stav zhoršil a 1 pacient (5 %) zemřel. Tisková zpráva uvádí, že u všech pacientů došlo ke snížení hladiny zánětlivých faktorů (239).
Clazakizumab
Clazakizumab je rekombinantní monoklonální protilátka, která se specificky váže na interleukin-6 (IL-6), a inhibuje tak prozánětlivou odpověď zprostředkovanou vazbou na receptor IL-6.
Jedná se o experimentální látku, v současné době není registrován v EU žádný léčivý přípravek s clazakizumabem. Doposud byla tato látka podávána v klinickém hodnocení, ve kterém byla testována bezpečnost a účinnost pro léčbu revmatoidní a psoriatické artritidy (429, 430). V listopadovém vydání časopisu Transplantation Proceedings byla zveřejněna případová studie pacienta po transplantaci srdce (v roce 2017), který onemocněl COVID-19 a byla u něj mimo jiné sledována zvýšená hladina interleukinu-6. Vzhledem k rychle se horšícímu zdravotnímu stavu (zhoršení dýchání a vysoká hladina zánětlivých markerů) byl pacientovi podán hodnocený přípravek s látkou clazakizumab. Do 24 hodin od podání bylo pozorováno zlepšení stavu pacienta. Předpokládaný mechanismus účinku clazakizumabu spočívá v inhibici prozánětlivé cytokinové odpovědi na infekci SARS-CoV-2 (431). Jedná se však pouze o případovou studii a bezpečnost a účinnost léčby musí být prokázána v rámci zaslepeného klinického hodnocení s větším počtem pacientů. V současné době probíhá v Rakousku klinické hodnocení fáze II/III zkoumající bezpečnost a účinnost clazakizumabu u pacientů s onemocněním COVID 19 (432). Ve Velké Británii pak probíhá klinické hodnocení fáze II testující bezpečnost a účinnost u pacientů, kteří zároveň trpí onemocněním ledvin (433). Ve Spojených státech je ve rámci klinického hodnocení fáze II posuzována bezpečnost a snášenlivost clazakizumabu ve srovnání s placebem (434).
Astegolimab
Astegolimab je lidská monoklonální protilátka typu IgG2, která se váže na interleukin 33 (IL-33) (435). Astegolimab byl dříve testován v klinickém hodnocení pro posouzení bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nekontrolovaným těžkým astmatem (436). IL-33 je cytokin, který může mít v závislosti na kontextu prozánětlivé i protizánětlivé účinky a podílí se na aktivaci nespecifické i adaptivní imunitní odpovědi. IL-33 signalizuje imunitnímu systému tkáňové poškození a uvolňuje se z buněk plic porušených vlivem nějakého stresového podnětu (437, 438). Dostupná literatura uvádí, že u citlivých jedinců může zvýšené uvolnění IL-33 vyvolat deregulaci určitého typu T-lymfocytů a ztrátu tolerance imunitního systému, což vede k autoimunitnímu zánětu plic. Předpokládá se, že cílením na IL-33 může astegolimab napomáhat zmírnění nebo předcházení syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) (439, 440). Ve Spojených státech a ve Španělsku byla zahájena studie zkoumající bezpečnost a účinnost astegolimabu v kombinaci se standardní terapií u pacientů hospitalizovaných s vážným zápalem plic způsobeným COVID-19 (441, 442).
Ekulizumab
Ekulizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na lidský protein komplementu C5 a inhibuje aktivaci terminálního komplementu. Přípravek s látkou ekulizumab je v Evropě registrován pro léčbu autoimunitních onemocnění, jakými jsou refrakterní generalizovaná myastenia gravis a neuromyelitis optica. Ve Francii bylo v souvislosti s experimentální léčbou nemoci COVID-19 schváleno klinické hodnocení s ekulizumabem (49), v rámci kterého bude sledováno přežití pacientů bez nutnosti intubace a vliv léčby na selhávání orgánů. Klinické výsledky dosud nejsou k dispozici, nicméně preklinická data na myším modelu mohou naznačovat, že by inhibice signální dráhy komplementu mohla být efektivní při léčbě závažných stavů u pacientů s nemocí COVID-19 (50).
Dornáza alfa
Přípravek s léčivou látkou dornáza alfa je registrován v ČR v indikaci zlepšení plicních funkcí a oddálení destrukce plicní tkáně u pacientů s cystickou fibrózou. Léčivou látkou je fosforylovaná a glykosylovaná lidská deoxyribonukleáza I (rhDNáza), což je enzym, který selektivně štěpí molekulu DNA. V recentní literatuře (59) je uvedena hypotéza, že se v plicích pacientů s těžkým průběhem nemoci COVID-19 tvoří síťovité struktury složené z DNA a bílkovin, které vznikají aktivitou neutrofilních granulocytů (bílé krvinky zodpovědné za fagocytózu patogenních částic). Ačkoli tyto struktury (tzv. NET = neutrophil extracellular traps) obecně napomáhají v boji s patogeny, jejich nadměrná a trvalá tvorba způsobuje významné vedlejší poškození tkáně a stimuluje další invazi patogenů. Literatura uvádí, že dle předběžných zpráv existuje spojení mezi nadměrnou tvorbou NET a rozvojem syndromu akutní respirační tísně u pacientů s pneumonií způsobenou virovou infekcí. Dornáza alfa rozkládá jednu z hlavních komponent NET, a napomáhá tak k eliminaci těchto struktur. Na základě těchto referencí bylo ve Francii schváleno klinické hodnocení, ve kterém bude sledována bezpečnost a účinnost inhalačně podávané látky dornáza alfa u pacientů se syndromem akutní respirační tísně způsobeným nemocí COVID-19 (60).
Emapalumab
Emapalumab je monoklonální protilátka, která váže interferon gama (INF-γ), a snižuje tak jeho biologickou aktivitu. Látka emapalumab je v Evropě využívána pouze experimentálně. V USA je schválena pro léčbu hemofagocytické lymfohistiocytózy (HLH, jedná se o vzácný, život ohrožující syndrom charakterizovaný masivní aktivací imunitního systému s následným prozánětlivým stavem a multiorgánovým postižením). V Itálii je plánováno klinické testování hodnotící bezpečnost a účinnost látek emapalumab a anakinra při léčbě pacientů s nemocí COVID-19 s rozsáhlým zánětem plic a syndromem dechové tísně. Studie by měla zahrnout celkem 54 pacientů rozdělených do 3 paralelních větví. V jedné z těchto větví budou pacienti léčeni látkou emapalumab v kombinaci se standardní terapií. Úspěšnost léčby bude primárně hodnocena podle poměru pacientů, kteří nebudou po terapii vyžadovat invazivní plicní ventilaci nebo mimotělní membránovou oxygenaci (102).
IFX-1
Jedná se o experimentální monoklonální protilátku, která se dle dostupných informací specificky váže na protein komplementu C5a (produkt štěpení proteinu C5). IFX-1 tedy cílí na inhibici aktivace komplementu (103). Látka IFX-1 je podávána v Nizozemí a v Německu v rámci klinického hodnocení pacientům s těžkou pneumonií způsobenou nemocí COVID-19 (104). V tiskovém prohlášení z června 2020 bylo představeno shrnutí předběžných výsledků klinického hodnocení fáze II. Relativní změna ve sledovaných parametrech okysličení se k 5. dni léčby nelišila mezi skupinou pacientů, kterým bylo podáváno IFX-1, a skupinou, která byla léčena standardní terapií, avšak skupina pacientů léčená IFX-1 vykazovala k 28. dni léčby významně nižší úmrtnost v porovnání se skupinou, která byla léčena standardním způsobem. U pacientů, kterým bylo podáváno IFX-1, byla pozorována nižší frekvence výskytu plicní embolie. Uvedené závěry jsou pouze předběžné, týkají se pouze dostupných výsledků pro 30 pacientů. Pro prokázání účinnosti léčby zadavatel zvažuje pokračování studie ve dvojitě zaslepeném placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (240).
BDB-001
BDB-001 je experimentální lidská monoklonální protilátka typu IgG1, která se váže na faktor komplementu C5a. Pro výrobu látky BDB-001 je využívána buněčná linie, která vychází z buněčné linie používané pro produkci experimentální protilátky IFX-1. Podobně jako protilátka IFX-1 i BDB-001 cílí na inhibici aktivace komplementu a snížení prozánětlivé odpovědi organismu (443). V současné době probíhá ve Španělsku klinické hodnocení fáze II testující účinnost a bezpečnost BDB-001 u pacientů s těžkým průběhem onemocnění COVID-19 (444). Zároveň probíhá klinické hodnocení fáze II/III v Indonésii a Číně, které rovněž hodnotí účinnost a bezpečnost této látky (445). V Číně již proběhla studie s BDB-001 u více než 69 zdravých dobrovolníků a pacientů (446, 447), data však dosud nejsou k dispozici. Vedle léčby onemocnění COVID-19 je s touto léčivou látkou plánováno i několik klinických hodnocení zkoumající její použití k léčbě různých onkologických indikací (448, 449, 450).
Avdoralimab
Avdoralimab je experimentální monoklonální protilátka, která se specificky váže a blokuje receptor pro bílkovinu komplementu C5a, který se nachází na povrchu buněk imunitního systému. Avdoralimab je v současné době ve fázi I klinického hodnocení v indikaci léčby nádorů (155). Zároveň bylo v dubnu ve Francii zahájeno zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotící bezpečnost a účinnost podání avdoralimabu u pacientů se závažným průběhem nemoci COVID-19 (156). Lékaři klinického centra věří, že podání avdoralimabu může snížit zánětlivou odpověď v plicích, a zlepšit tak prognózu pacientů s pneumonií, jak uvádí zadavatel studie ve své tiskové zprávě (157).
Ravulizumab
Ravulizumab je monoklonální protilátka, která se specificky váže na C5 protein komplementu, čímž inhibuje jeho štěpení na C5a a C5b, a zabraňuje tak aktivaci terminálního komplementu. Léčivý přípravek s látkou ravulizumab je v Evropě registrován k léčbě vzácného druhu geneticky podmíněné anémie s typickým příznakem krve v ranní moči (paroxysmální noční hemoglobinurie). V souvislosti s experimentální léčbou COVID-19 je ravulizumab podáván nitrožilně v rámci nezaslepeného mezinárodního klinického hodnocení fáze III v několika zemích Evropy (Velká Británie, Francie, Španělsko). V rámci studie je hodnocena účinnost a bezpečnost léčby ravulizumabem oproti nejlepší podpůrné terapii u pacientů se závažnou pneumonií způsobenou nemocí COVID-19 (172).
Leronlimab
Leronlimab je experimentální monoklonální protilátka, která se specificky váže na C-C chemokinový receptor typu 5 (CCR5) na povrchu bílých krvinek. V USA byla s touto látkou zahájena experimentální léčba nemoci COVID-19 v rámci klinického hodnocení fáze II. Počátkem dubna vydal zadavatel studie tiskovou zprávu, v níž uvádí, že se po podání látky leronlimab jednotkám pacientů s nemocí COVID-19 významně snížila aktivita prozánětlivých cytokinů (IL-6 a TNF-alfa), a léčba tak napomohla ke zmírnění cytokinové bouře (CRS). U dvou pacientů bylo po jednom dni od podání látky leronlimab pozorováno významné klinické zlepšení a pacienti mohli být odpojeni od kyslíkové podpory (105). Další důkazy o účinku látky leronlimab však nejsou v současnou chvíli k dispozici.
Kanakinumab
Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu-1 beta (IL-1 beta). Kanakinumab se s vysokou afinitou specificky váže na lidský interleukin IL-1 beta, neutralizuje jeho biologickou aktivitu, a zabraňuje tak indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů. Léčivý přípravek obsahující léčivou látku kanakinumab je již registrován v EU na řadu indikací, které využívají jeho protizánětlivého imunomodulačního působení. Na konci dubna byly v Evropě zahájeny mezinárodní multicentrické klinické studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost léčby kanakinumabem u pacientů se syndromem z uvolnění cytokinů (CRS) způsobeným závažným průběhem onemocnění COVID-19 (158). V této studii bude hodnoceno přežití bez nutnosti invazivní plicní ventilace u pacientů léčených kanakinumabem oproti placebu (159).
Itolizumab
Itolizumab je monoklonální protilátka, která byla vyvinuta v Indii a působí jako modulátor imunitní odpovědi. Váže se na receptor CD6, brání aktivaci T-lymfocytů, a snižuje tak produkci prozánětlivých cytokinů (241). V Indii je lék s touto aktivní látkou podáván v rámci terapie psoriázy (lupénky). V průběhu července bylo dokončeno randomizované klinické hodnocení účinnosti a bezpečnosti látky itolizumab k léčbě komplikací při COVID-19 (242) a na základě výsledků této studie byl přípravek v Indii schválen jako záchranná léčba středně těžkých a závažných stavů nemoci COVID-19, které jsou doprovázeny akutním syndromem dechové tísně (ARDS) spojené se syndromem z uvolnění cytokinů („cytokinová bouře“, CRS; 243).
Mavrilimumab
Mavrilimumab je monoklonální protilátka proti lidskému růstovému faktoru stimulujícímu kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF). Doposud byla tato látka podávána v klinickém hodnocení pro léčbu revmatoidní artritidy. Nedávno byly publikovány výsledky nezaslepeného klinického hodnocení mavrilimumabu u pacientů s těžkým zápalem plic a systémovým zánětem způsobeným nemocí COVID-19 (264). Studie proběhla v jednom italském klinickém centru a bylo do ní zařazeno 13 pacientů, kterým bylo podáno 6 mg/kg mavrilimumabu nitrožilně a 17 pacientů v kontrolní skupině, kteří byli léčeni standardní péčí. Dle publikovaných výsledků došlo u pacientů léčených mavrilimumabem k výraznějšímu zlepšení klinických parametrů v porovnání s kontrolní skupinou. Mavrilimumab vazbou na GM-CSF blokuje tvorbu dalších prozánětlivých faktorů a předběžné výsledky studie naznačují, že by experimentální látka mohla touto cestou zmírňovat zánětlivou reakci i při léčbě zápalu plic způsobeném nemocí COVID-19. Závěry studie jsou však pouze předběžné, účinnost léčby musí být potvrzena v rámci dvojitě zaslepeného klinického hodnocení kontrolovaného placebem, které nyní probíhá v Itálii (265).
Gimsilumab
Gimsilumab je monoklonální protilátka proti lidskému růstovému faktoru stimulujícímu kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF). V USA byla zahájena zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie fáze II, ve které je hodnocena účinnost a bezpečnost látky gimsilumab podávané nitrožilně pacientům s poškozením plic nebo akutním syndromem dechové tísně (ARDS) v důsledku těžkého průběhu nemoci COVID-19. Zadavatel studie uvádí, že inhibice GM-CSF v pozdní fázi COVID-19, kdy se projevuje syndrom z uvolnění cytokinů, může zvrátit další nepříznivý průběh a snížit mortalitu onemocnění. Celkem by do tohoto hodnocení mělo být zařazeno 270 pacientů (318).
Otilimab
Otilimab je další experimentální monoklonální protilátka proti lidskému růstovému faktoru stimulujícímu kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF). Otilimab byl doposud testován v klinických hodnoceních jako potenciální léčba revmatoidní artritidy. V souvislosti s COVID-19 je podání této látky v klinickém hodnocení schváleno v řadě států (včetně evropských zemí jako Belgie, Nizozemí, Španělsko, Velká Británie; 319) v rámci dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, ve které je testována účinnost a bezpečnost u pacientů s těžkým plicním poškozením. Do globální studie fáze II by mělo být zařazeno asi 800 pacientů a jako primární klinický cílový ukazatel léčby bude hodnocen poměr pacientů, kteří přežili bez respiračního selhání po 28 dnech léčby (320).
Lenzilumab
Další monoklonální protilátka proti GM-CSF, která je rovněž testována v klinickém hodnocení ACTIV-5/BET (291). Prvotní studie u 12 pacientů ukázala, že u vysoce rizikových pacientů s COVID-19 s těžkou pneumonií byla neutralizace GM-CSF pomocí lenzilumabu bezpečná a byla spojena se zlepšenými klinickými výsledky (339).
Pembrolizumab
Pembrolizumab je rekombinantní monoklonální protilátka proti receptoru programované buněčné smrti PD-1. Léčivý přípravek s látkou pembrolizumab je v Evropě registrován k léčbě řady onkologických diagnóz (jedná se o látku ze skupiny inhibitorů imunitních kontrolních bodů, tzv. ICI). Pembrolizumab je experimentálně podáván jako terapie zápalů plic způsobených těžkým průběhem COVID-19 v kombinaci s látkou tocilizumab v rámci otevřeného randomizovaného klinického hodnocení fáze II probíhajícího ve Španělsku (321, 322). Literatura uvádí, že v rámci chronické virové infekce dochází k vyčerpání T-lymfocytů, které tak ztrácejí svoje schopnosti a na jejich povrchu jsou ve zvýšené míře exprimovány inhibiční receptory CTLA4 a PD-1/PD-L1. Na myších modelech pro studium chronických infekcí bylo prokázáno, že blokace PD-1 snižuje virovou nálož a podobné výsledky byly pozorovány i u primátů. Na základě těchto výzkumů se předpokládá, že by inhibitory imunitních kontrolních bodů potenciálně mohly kontrolovat virovou infekci a snižovat virovou nálož i v případě infekce SARS-CoV-2. V současné době ovšem nejsou k dispozici výsledky klinických studií, které by podporovaly uvedenou hypotézu (323).
Gemtuzumab ozogamicin
Gemtuzumab ozogamicin je konjugát protilátka–léčivo. Monoklonální protilátka typu IgG4 proti CD-33 je vázaná na cytotoxickou látku N-acetylgamakalicheamicin. Lék obsahující tuto léčivou látku je v Evropské Unii registrován k léčbě akutní myeloidní leukémie (451). U pacientů s COVID-19 je Gemtuzumab ozogamicin podáván v trojramenném klinickém hodnocení CATALYST (452), které má za úkol srovnat účinnost léčby pacientů s COVID-19 mezi třemi monoklonálními protilátkami (gemtuzumab ozogamicin, namilumab, infliximab). Látka gemtuzumab ozogamicin by podle autorů studie mohla snížit počet buněk imunitního systému, které se podílejí na rozvoji zánětu v těle. V klinickém hodnocení je zkoumáno, zda a do jaké míry dokáží protilátky zmírnit zánět v těle, následné poškození orgánů a celkové zhoršení stavu pacienta (453).
Anti-spike rekombinantní monoklonální protilátky
V současné době jsou ve vývoji monoklonální protilátky, které by měly zajistit neutralizaci koronaviru v těle pacienta. Tyto protilátky jsou cíleny na S glykoprotein (tzv. spike glykoprotein) na povrchu viru SARS-CoV-2. Předpokládá se, že S glykoprotein je zodpovědný za interakci s receptorem ACE2 na povrchu buněk, a umožňuje tak vstup viru do buňky. Předpokládaný mechanismus účinku protilátek proti S glykoproteinu (tzv. anti-spike protilátek) spočívá v navázání na S glykoprotein viru a potlačení interakce s ACE2 a tím zamezení vstupu viru do buňky (160). V rámci výzkumu společnosti Regeneron probíhajícího ve spolupráci s americkou vládou byla identifikována kombinace protilátek cílených proti různým částem S glykoproteinu. Tento „koktejl“ protilátek by měl být podáván jako experimentální léčba i profylaxe infekce SARS-CoV-2 (161). Bezpečnost hodnoceného přípravku obsahujícího kombinaci anti-spike protilátek casirivimab a imdevimab, označovaného jako REGN-COV2, byla hodnocena v průběhu studie fáze I na 30 pacientech. V tiskovém prohlášení z počátku července 2020 společnost Regeneron uvedla, že bylo zahájeno klinického hodnocení fáze III zahrnující preventivní podání REGN-COV2 asi dvěma tisícům lidem na území USA (162). Koncem září společnost Regeneron ve svém tiskovém prohlášení publikovala, že podle předběžných výsledků klinické studie REGN-COV2 snižuje hladinu virové nálože a ulevuje od symptomů COVID-19 u pacientů, kteří nebyli hospitalizováni v nemocnici (324). Přípravek REGN-COV2, byl v listopadu ve Spojených Státech schválen americkou lékovou agenturou (FDA) pro emergentní použití (Emergency Use Authorization, EUA). Přípravek je určen pro léčbu mírného až středního průběhu COVID-19 u dospělých a dětí od 12 let. Přípravek by měl být podáván pacientům, kteří jsou pozitivní na SARS-CoV-2 a zároveň je u nich identifikováno riziko závažného průběhu COVID-19 a/nebo hospitalizace (pacienti ve věku 65 let nebo starší a pacienti s určitým chronickým onemocněním). Casirivimab a imdevimab však není v současné chvíli schválen pro léčbu hospitalizovaných pacientů nebo vyžadujících kyslíkovou terapii (385, 386).
V souvislosti s vývojem anti-spike protilátek vydala tiskovou zprávu také společnost Sorrento Therapeutics, která informuje o vývoji protilátky, která v rámci preklinických in vitro studií prokázala významnou účinnost. Další vývoj však bude také směřován na identifikaci „koktejlu“ neutralizačních protilátek, protože se předpokládá, že by kombinace protilátek měla zůstat účinná i v případě, že u viru dojde k mutacím. Společnost vydala prohlášení, že v rámci výzkumu bylo zatím identifikováno 12 potenciálních protilátek, které v laboratorních podmínkách inhibovaly interakci S glykoproteinu a receptoru ACE2 (163).
Z důvodu nedostatečného klinického benefitu bylo dne 26. 10. 2020 pozastaveno klinické hodnocení fáze III, ve kterém byla testována rekombinantní neutralizační protilátka vyvíjená společností Eli Lilly (bamlanivimab/LY-CoV555 ; další kód LY3819253; 325). Jiná studie (ACTIV-2; 326) však v náboru pacientů pokračuje. Dne 28. 10. 2020 oznámila společnost Eli Lilly počáteční dohodu s vládou USA o dodávce 300 000 lahviček bamlanivimabu, pokud jí FDA udělí povolení pro nouzové použití (EUA; 327). Dne 7. 10. 2020 společnost Eli Lilly oznámila postup ve studii fáze II (studie BLAZE-1) hodnotící bamlanivimab v kombinací s další protilátkou – etesevimabem/LY-CoV016, kdy tato kombinace signifikantně snížila virovou nálož (328). Dne 9. 11. 2020 oznámila FDA, že bylo uděleno povolení EUA. Údaje podporující tuto EUA pro bamlanivimab jsou založeny na prozatímní analýze z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie druhé fáze u 465 dospělých bez hospitalizace s mírnými až středně závažnými příznaky COVID-19 (373).
18. 11. 2020 byly aktualizovány guidelines NIH (142) s tím, že nejsou dostatečná data pro, ale ani proti použití bamlanivibamu pro léčbu COVID-19.
V Jižní Koreji bylo zahájeno klinické hodnocení fáze I s experimentální monoklonální protilátkou CT-P59 proti SARS-CoV-2 S proteinu (332). V tiskovém prohlášení ze začátku listopadu 2020 jsou uvedeny předběžné závěry z klinického hodnocení fáze I, kterého se účastnilo 18 pacientů s mírnými příznaky COVID-19. Výsledky naznačují, že u pacientů léčených CT-P59 (15 pacientů) došlo v průměru ke 44% snížení doby uzdravení oproti pacientům, kteří obdrželi placebo (3 pacienti). Ačkoliv se jedná o slibné předběžné výsledky, účinnost a bezpečnost léčby musí být prokázána na větším počtu pacientů v klinickém hodnocení fáze II/III (363). Dalšími látkami v klinickém hodnocení fáze I jsou BRII-196 a BRII-198 vyvíjené společností Brii Biosciences (333). V Singapuru zahájila společnost Tychan testování experimentální protilátky TY027 ve fázi I (334).
AZD7442 je experimentální přípravek vyvíjený společností AstraZeneca a obsahuje kombinaci dvou monoklonální protilátek (AZD8895 a AZD1061/cilgavimab), které se specificky vážou na povrchový S glykoprotein viru SARS-CoV-2. AstraZeneca zahájila klinické hodnocení fáze I na zdravých dobrovolnících v září 2020 ve Velké Británii (335, 336). V tiskovém prohlášení z října 2020 společnost informuje, že plánuje postoupit s tímto experimentálním přípravkem do klinického hodnocení fáze III, do kterého bude zařazeno přes 6 000 účastníků ve více studiích. V jedné studii je plánováno podání přípravku přibližně 5 000 účastníkům a bude zde po podání AZD7442 hodnocena bezpečnost a účinnost prevence infekce (až po 12 měsíců). Druhá studie bude sledovat profylaktické působení u subjektů, kteří byli vystaveni viru, a účinnost léčby pacientů s COVID-19 (asi 1 100 účastníků studie; 337). V Evropě byla v listopadu 2020 zahájena dvě randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická hodnocení fáze III testující bezpečnost a účinnost podání AZD7442 u dospělých. Jedna studie se zaměřuje na jedince, kteří dosud nebyli vystaveni infekci COVID-19, a zde je látka AZD7442 podávána jako experimentální profylaxe onemocnění COVID-19, zatímco druhá studie hodnotí podání AZD7442 pacientům, kteří již byli infikováni (454, 455).
Další rekombinantní monoklonální protilátkou proti povrchovému antigenu SARS-CoV-2 je SCTA01, jejíž vývoj má na svědomí společnost Sinocelltech. Podle dostupných informací bylo schváleno klinické hodnocení fáze I v Číně, ve kterém je sledována tolerovatelná dávka, bezpečnost a farmakokinetické vlastnosti SCTA01 (asi 33 zdravých dobrovolníků; 338).
Lanadelumab
Lanadelumab je plně lidská monoklonální protilátka typu IgG1, která inhibuje proteolytickou aktivitu aktivního plazmatického kalikreinu. Plazmatický kalikrein je zodpovědný za aktivaci dalších peptidů (tzv. kininy), které jsou zodpovědné za regulaci krevního tlaku a aktivaci zánětu. Přípravek s léčivou látkou lanadelumab je již v EU registrován a je indikován pro rutinní prevenci opakujících se atak hereditárního angioedému (HAE, geneticky podmíněné vrozené onemocnění, které se navenek projevuje otoky podkoží a sliznic). V říjnu 2020 bylo v Nizozemsku zahájeno klinické hodnocení v němž bude lanadelumab podáván pacientům s nemocí COVID-19 s cílem snížit potřebu kyslíkové terapie (456, 457). Předpokládaný mechanismus účinku lanadelumabu spočívá v blokaci bradykininového receptoru B2R, jehož aktivace je zodpovědná za zvýšení propustnosti cév a následné hromadění tekutiny v okolní tkáni způsobující otok plic u pacientů s COVID-19 (458).
Poractant alfa
Poractant alfa je přírodní surfaktant (látka snižující povrchové napětí) živočišného (prasečího) původu obsahující směs fosfolipidů (majoritně fosfatidylcholin) a malé množství nízkomolekulárních hydrofobních proteinů SP-B a SP-C. Přípravek obsahující látku poractant alfa je registrován v ČR k léčbě předčasně narozených novorozenců se syndromem dechové tísně. Schopnost látky snížit povrchové napětí je zásadní pro stabilizaci plicních sklípků a k zabránění jejich kolapsu na konci výdechu, což umožní zachovat adekvátní výměnu plynů v průběhu dýchání. Použití této látky v rámci klinického hodnocení ve spojitosti s léčbou nemoci COVID-19 bylo schváleno ve Francii. Poractant alfa bude experimentálně podáván endobronchiální cestou pacientům s ARDS v souvislosti s pneumonií způsobenou onemocněním COVID-19 (164).
Eftilagimod alfa (IMP321)
Tato látka je rozpustnou verzí molekuly LAG-3 (zkratka z anglického „Lymphocyte-activation gene 3“) a hraje roli v modulaci imunitního systému. Původně byla vyvíjená k léčbě rakoviny (zejména rakovina prsu, nemalobuněčný karcinom plic), jelikož funguje tak, že zvyšuje imunitní odpověď organismu na nádory (275). Aktivace imunitního systému pacientů eftilagimodem nakažených virem SARS-CoV-2, jejichž vlastní antivirová imunita je nedostatečná, by tak mohla chránit před prudkým zvýšením virové nálože, podá-li se pacientům během několika prvních dnů hospitalizace. V ČR bylo SÚKL schváleno klinické hodnocení „Účinnost a bezpečnost léčby eftilagimodem alfa imunitní modulací u onemocnění COVID-19“ (276).
Aldesleukin
Léčivý přípravek s léčivou látkou aldesleukin je registrován v EU k léčbě metastazujícího adenokarcinomu ledviny. Aldesleukin je rekombinantní lidský interleukin-2, který působí jako regulátor imunitní odpovědi. Klíčovou rolí tohoto cytokinu je udržení stálosti vnitřního prostředí a správné funkce regulačních T-lymfocytů, které jsou zodpovědné za kontrolu a fyziologický průběh imunitní reakce. Na myších modelech bylo prokázáno, že regulační T-lymfocyty pomáhají kontrolovat masivní imunitní odpověď u syndromu akutní dechové tísně (ARDS, acute respiratory distress syndrome) objevujícího se u pacientů s těžkým průběhem COVID-19 (459). Případová studie u dvou pacientů s COVID-19 v kritickém stavu naznačuje, že regulační T-lymfocyty mohou pomoci překonat ARDS (460). V klinickém hodnocení fáze II je nyní ověřováno, zda jsou nízké dávky IL- 2 schopny vyvolat pomnožení regulačních T-lymfocytů u pacientů s COVID-19 se syndromem akutní dechové tísně a zda podání IL-2 bude mít vliv na snížení závažnosti onemocnění (461).
CYT107
CYT107 je glykosylovaný rekombinantní interleukin-7. IL-7 je růstový faktor stimulující diferenciaci kmenových buněk na prekurzory lymfocytů a růst všech buněk v lymfoidní linii. Recentní literatura uvádí, že masivní zánětlivá reakce u pacientů se závažným průběhem COVID-19 je pouze přechodná a je vystřídána snížením počtu T-lymfocytů (lymfopenie) a oslabení jejich funkce. Snížení počtu bílých krvinek může mít za následek komplikace spojené se sekundární infekcí. V dosavadních klinických hodnoceních s touto látkou bylo prokázáno, že CYT107 dokáže obnovit počty imunitních buněk do normy a že tento efekt je rychlý a trvající. Ve Francii bylo schváleno zaslepené randomizované klinické hodnocení fáze II, ve kterém se bude sledovat, zda má podávání CYT107 vliv na znovuobnovení počtu bílých krvinek a zlepšení celkového klinického stavu u pacientů s COVID-19 (462).
Fibrinolytika
Dostupná literatura (173) uvádí, že dochází k poruchám srážlivosti krve v plicích u téměř tří čtvrtin pacientů hospitalizovaných na jednotce intenzivní péče s nemocí COVID-19. Klinický obraz i patologické nálezy u řady pacientů ukazují na trombotický (způsobený krevní sraženinou) uzávěr mikroskopických cév (fenomén mikrovaskulární okluze). V citované literatuře je uvedena hypotéza, že tento stav pravděpodobně zásadním způsobem přispívá k respiračnímu selhání při nemoci COVID-19, a celkově tak zvyšuje mortalitu onemocnění. Observační studie ve Francii poukazuje na fakt, že se u některých pacientů rozvine plicní embolie (život ohrožující onemocnění, při kterém dochází k náhlému ucpání plicnice – hlavní tepna přivádějící krev do plic – nebo některé z jejích větví) nehledě na profylaktické (preventivní) podání nízkomolekulárního heparinu (LMWH, viz antikoagulancia; 174). Rozpuštění sraženiny v cévním řečišti lze dosáhnout aktivací fibrinolytického systému (pochody v organismu, které vedou k rozpuštění sraženiny). Farmakologicky se k tomu využívá skupina látek zvaných fibrinolytika (nebo též trombolytika). U pacientů s akutní respirační tísní způsobenou nemocí COVID-19 mohou být tedy v rámci klinického hodnocení podávána fibrinolytika za účelem zlepšení respiračních funkcí. Ve Velké Británii nyní probíhá klinické hodnocení fáze II s rekombinantním tkáňovým aktivátorem plasminogenu (rtPA), který se podává pacientům inhalační cestou za použití nebulizéru (pacient vdechuje lék rozrpášený do podoby mlhy; 175), a ve Spojených státech je v rámci klinického hodnocení podáván tkáňový aktivátor plasminogenu nitrožilně (176). Tato látka (též nazývána alteplasa) je léčivou látkou v Evropě registrovaného přípravku pro trombolytickou léčbu infarktu myokardu, plicní embolie a fibrinolytickou léčbu akutních ischemických cévních mozkových příhod.
Aprotinin
Aprotinin je inhibitor serinových proteas (enzymy štěpicí bílkoviny v těle v rámci signalizačních kaskád). Účinkuje jako antifibrinolytikum, zpomaluje tedy procesy vedoucí k rozpuštění krevních sraženin, a tím zabraňuje ztrátě krve například při chirurgických operacích (463). V roce 2007 bylo nicméně Evropskou lékovou agenturou doporučeno stáhnout tyto výrobky z trhu na základě předběžných výsledků tehdy probíhající studie, v níž docházelo k vyššímu výskytu pooperačních úmrtí při použití přípravků s aprotininem v porovnání s jinými antifibrinolytiky (464). Aprotinin inhibuje enzym TMPRSS2 (transmembrane serine protease 2), který v procesu infekce viru SARS-CoV-2 štěpí S-glykoprotein na jeho povrchu. S glykoprotein (tzv. „spike glykoprotein“) se při infekci váže na ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2), který zprostředkovává vniknutí virové částice do buňky. Aprotinin byl již dříve zvažován jako alternativa pro léčbu koronavirových a chřipkových onemocnění (465). V současnosti je aprotinin podáván v pilotním nezaslepeném klinickém hodnocení fáze II jako experimentální léčba infekce SARS-CoV-2 v Belgii (466). Dle dostupných informací bylo zahájeno také klinické hodnocení bezpečnosti a účinnosti při léčbě hospitalizovaných pacientů s COVID-19 v Rusku (467).
Interferony
Je známo, že interferony (α, β, γ) mohou stimulovat protivirovou odpověď vrozeného imunitního systému. Interferon alfa (IFN-α) v inhalační formě je zmíněn v čínském doporučení k léčbě nemoci COVID-19 (3 a 4). Kombinace interferonu beta (IFN-β) společně s lopinavirem/ritonavirem je zvažována jako možná varianta léčby nemoci COVID-19 na základě použití u infekce MERS způsobené podobným koronavirem (MERS-CoV), nicméně výsledky nejsou konzistentní (27). Účinnost na replikaci viru MERS-CoV na myším modelu byla vyšší u remdesiviru než u kombinace lopinavir/ritonavir s IFN-β (28). Interferony dále ukazují jistou schopnost potlačovat replikaci viru SARS in vitro (tj. laboratorně), jejich skutečný klinický přínos by ale měl být ještě ověřen klinickými studiemi. Nově byly zveřejněny prvotní výsledky klinické studie probíhající v centrech ve Velké Británii, v níž byl 101 pacientům hospitalizovaným s potvrzenou infekcí SARS-CoV-2 (COVID-19) podáván inhalační roztok IFN-β-1a nebulizační formou. Označení tohoto léčivého přípravku v klinickém hodnocení je SNG001. Hlavním aspektem studie bylo stanovení role tohoto IFN v léčbě/prevenci závažných respiračních obtíží u infikovaných pacientů (36). Předběžné výsledky naznačují zásadní vliv inhalačního podání IFN-β-1a na snížení rizika vzniku závažných symptomů, snížení dušnosti a zkrácení celkové doby onemocnění. Nicméně pro finální potvrzení těchto pozitivních účinků na léčbu COVID-19 musí být provedena kompletní analýza dat (230).
Kombinace antivirotik a interferonu
Antivirotika a interferony k léčbě nemoci COVID-19 jsou často zkoušena v kombinacích. Některé kombinace jsou rovněž uvedeny na jiných místech tohoto přehledu.
Lopinavir / ritonavir / interferon beta 1b / ribavirin
V nedávno ukončené studii byla testována účinnost kombinace léčiv lopinavir/ritonavir, ribavirin a interferon beta-1b k léčbě nemoci COVID-19. Jednalo se o otevřenou randomizovanou studii na 127 pacientech s lehkým nebo středně těžkým průběhem nemoci COVID-19. U pacientů léčených kombinací léčiv byl pozorován signifikantně kratší čas (7 dnů) k negativním výsledům na COVID-19 z nasofaryngeálního výtěru než u kontrolní skupiny (12 dnů) užívající pouze lopinavir /ritonavir. Nejlepších výsledků bylo dosaženo u podskupiny pacientů, které byla tato kombinace podána již v iniciální fázi onemocnění (do 7 dnů od propuknutí) (138).
(Re)konvalescentní plazma
Jedná se o plazmu pacientů, kteří prodělali onemocnění COVID-19 a jejichž plazma obsahuje dostatečné množství protilátek proti SARS-CoV-2. Podobný přístup se zkoušel i při použití konvalescentní plazmy u onemocnění způsobeného virem Ebola. V Číně byla podána konvalescentní plazma 245 pacientům s onemocněním COVID-19 a u 91 z nich došlo ke zlepšení stavu.
Evropská komise zveřejnila dne 8. 4. 2020 nový pokyn (37), který si klade za cíl sjednotit přístup členských států EU k darování, sběru, testování, zpracování, uchovávání, distribuci a sledování konvalescentní plazmy k léčbě nemoci COVID-19. Tento pokyn není závazný, byl však vypracován ve spolupráci s Evropským střediskem pro prevenci a kontrolu nemocí (European Centre for Disease Prevention and Control – ECDC) a byl schválen odpovědnými autoritami všech 27 členských států. V ČR se k dokumentu vyjadřovalo Ministerstvo zdravotnictví ve spolupráci se SÚKL.
Evropská komise ve spolupráci s European Blood Alliance (EBA) vytváří databázi pro shromažďování údajů o dárcích a výsledcích léčby. Databáze bude zprovozněna koncem dubna a bude přístupná všem zařízením transfúzní služby v EU/EEA, které budou participovat, a to prostřednictvím EBA. V této otevřené databázi se budou shromažďovat data z monitorovaného použití konvalescentní plazmy, jakož i z randomizovaných klinických studií za účelem vyhodnocení konsolidovaných důkazů bezpečnosti a účinnosti této terapie.Dostupnost této léčby však bude limitována množstvím potenciálních dárců plazmy. Zařízení transfúzní služby v EU/EEA, které se chtějí účastnit dárcovského a monitorovacího programu v EU, by měly kontaktovat EBA na adrese info@europeanbloodalliance.eu.
Společnost pro transfúzní lékařství (ČLS JEP) na svých webových stránkách zveřejnila Doporučený postup pro použití rekonvalescentní plazmy v léčbě dospělých pacientů s COVID-19 (113). (Re)konvalescentní plazma je v ČR transfuzním přípravkem, přičemž transfuzní přípravky dle zákona o léčivech nepodléhají registraci SÚKL. V případě, že má být použit transfuzní přípravek neuvedený ve vyhlášce č. 143/2008 Sb., o lidské krvi (příloha 4), zařízení transfuzní služby tuto skutečnost oznámí SÚKL.
Regulace (re)konvalescentní plazmy podléhá národní legislativě, které se v jednotlivých členských státech EU může lišit. Z tohoto důvodu je například v Německu (114) silně doporučeno provádět léčbu (re)konvalescentní plazmou u pacientů s nemocí COVID-19 v kontrolovaných klinických studiích. V současnosti v Německu probíhá klinická studie s (re)konvalescentní plazmou (115). Doporučující pokyny týkající se nakládání s (re)konvalescentní plazmou – tedy výrobu, bezpečnostní opatření či sběr dat v rámci klinických hodnocení – vydala také FDA (232) a WHO zmiňuje konvalescentní plazmu v bodě 7 dokumentu „Maintaining a safe and adequate blood supply during the pandemic outbreak of coronavirus disease (COVID-19)“ (233).
Dne 23. 8. 2020 byla FDA udělena „Emergency Use Authorization“ (EUA) pro konvalescentní plazmu (267).
V odborné literatuře se objevují tvrzení o možných rizicích spojených s prokoagulačním (zvyšujícím srážlivost krve) účinkem konvalescentní plazmy (365) jiné názory naopak zmiňují opačný účinek a naopak možný přínos v předcházení komplikací spojených se srážlivostí krve (366).
24. 11. 2020 byly prozatím v rámci preprintu publikovány v časopise NEJM výsledky z randomizované studie u 228 pacientů, kteří byli léčeni konvalescentní plazmou a 105 dostávalo placebo. Celková úmrtnost byla 10,96% ve skupině s rekonvalescentní plazmou a 11,43% ve skupině s placebem. Celkové titry protilátek SARS-CoV-2 měly tendenci být vyšší ve skupině s rekonvalescentní plazmou 2. den po intervenci. Nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky byly u obou skupin podobné. Závěry: Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v klinickém stavu nebo celkové úmrtnosti mezi pacienty léčenými rekonvalescentní plazmou a těmi, kteří dostávali placebo (381).
Hyperimunní imunoglobulin (H-IG) a TAK-888
Výroba léčivých přípravků, hyperimunních imunoglobulinů izolovaných z plazmy, je dalším plánovaným využitím konvalescentní plazmy. FDA spolupracuje s výrobcem Grifols (52) na vývoji léčivého přípravku hyperimunního imunoglobulinu a podpoře preklinických a klinických studií s tímto přípravkem, přičemž cílem tohoto projektu je prokázat účinnost anti-SARS-CoV-2 hyperimunní globulinové terapie v rámci léčby nemoci COVID-19. Přední celosvětové společnosti zabývající se zpracováním plazmy (Biotest, BPL, LFB a Octapharma) se připojily k alianci CSL Behring a Takeda Pharmaceutical Company Limited, a navázaly v rámci globálního boje proti onemocnění COVID-19 partnerství s cílem vývoje a dodání hyperimunního imunoglobulinu (53). Tato aliance (Alliance´s anti-COVID-19 Hyperimmune Globulin – CoVig-19) zahájila klinický výzkum a vývoj jednoho neznačkového léčivého přípravku ve formě polyklonálního hyperimunního imunoglobulinu proti SARS-CoV-2, který nabídne potenciál léčby pacientů se závažnými komplikacemi COVID-19. Ve společném prohlášení vyzývají společnosti a instituce, které se zabývají plazmou, aby jejich alianci podpořily či se k nim připojily. Spolupráce povede k posílení špičkové odbornosti a pracovních aktivit, kterým se dané společnosti věnují již nyní. Odborníci z aliance zahájili vzájemnou spolupráci v oblasti klíčových aspektů, k nimž patří odběry plazmy, vývoj v rámci klinických hodnocení a výroba. Vývoj hyperimunní terapie bude vyžadovat darování plazmy od mnoha lidí, kteří se zcela vyléčili z nemoci COVID-19 a jejichž krev obsahuje protilátky schopné bojovat proti novému koronaviru.
CoVig-19 Plasma Alliance v říjnu 2020 potvrdila, že byla zahájena klinická studie fáze 3 s anti-koronavirovým imunoglobulinem (ITAC). Tato studie je sponzorována Národním institutem pro alergie a infekční nemoci (NIAID), který je součástí Národních institutů zdraví (NIH). Cílem studie je vyhodnotit bezpečnost, snášenlivost a účinnost hodnoceného anti-koronavirového hyperimunního intravenózního immunoglobulinu (H-Ig) pro léčbu hospitalizovaných dospělých s rizikem závažných komplikací při onemocnění COVID-19. Jde o globální multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizovanou studii, která zahrnuje až 500 pacientů a probíhá na 58 pracovištích v USA, Mexiku a dalších státech na 5 kontinentech (včetně EU). Zahrnutí pacienti jsou hospitalizováni s onemocněním COVID-19 a s přetrvávajícími příznaky po dobu 12 dní či pokud mají dysfunkce orgánů nebo jim selhávají koncové orgány. Těmto pacientům je podán remdesivir jako standardní léčba, což umožní vyhodnotit účinnost H-Ig při podávání současně s remdesivirem (4). Samotná společnost Takeda pracuje na vývoji anti-SARS-CoV-2 polyklonálního hyperimmuního immunoglobulinu (H-Ig) k léčbě vysoce rizikových pacientů s COVID-19, tento H-Ig je nazýván TAK-888 (299).
Intravenózní imunoglobuliny – registrované přípravky
Léčba sérovými intravenózními imunoglobuliny (IVIG) je dnes standardní terapií především u autoimunitních onemocnění a různých neurologických onemocnění. Terapeuticky se využívají pro svou imunomodulační aktivitu a jako substituční terapie. Jejich široké využití je dané hlavně komplexním mechanizmem účinku.
S ohledem na kritickou potřebu účinné léčby onemocnění COVID-19 je využíváno přípravků, které jsou okamžitě k dispozici, přičemž registrované intravenózní imunoglobuliny jsou také tou volbou. Dva léčivé přípravky z dostupných IVIG byly testovány za použití imunochemické metody ELISA na protilátky proti několika antigenům běžných lidských betakoronavirů, které však mohou zkříženě reagovat s virem SARS-CoV-2. Oba přípravky vykazovaly konzistentní reaktivitu vůči složkám testovaných virů (3). Závěry studie shrnují, že přípravky Gamunex a Flebogamma DIF obsahují protilátky reagující proti antigenům SARS-CoV-2 a potvrzují oprávněnost okamžitého použití těchto přípravků pro léčbu COVID-19.
Pro doložení účinnosti a bezpečnosti léčby COVID-19 pomocí IVIG byly zahájeny i klinické studie (290), které se zaměřují na hodnocení účinnosti a bezpečnosti IVIG u těžkých až kritických průběhů onemocnění Covid-19.
Inhibitor alfa1-proteáz
Inhibitor alfa1-proteáz je získáván izolací z lidské plazmy. Léčivý přípravek s touto léčivou látkou je registrován v Evropské unii pro udržovací léčbu pacientů s onemocněním, které je charakterizováno těžkým deficitem inhibitoru alfa1-proteáz. Látka inhibuje aktivitu enzymů produkovaných aktivovanými neutrofilními granulocyty (typ bílých krvinek) a brání tak nežádoucí proteolýze (enzymatické rozkládání) plicní tkáně (468). Inhibitor alfa1-proteáz je podáván v klinickém hodnocení ve Španělsku, ve kterém je sledován vliv na snížení mortality a závislosti na kyslíkové ventilaci ve srovnání se standardní terapií u pacientů s těžkým průběhem COVID-19 (469). V Irsku byla zahájena pilotní randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze II, ve které je v porovnání s placebem hodnocen účinek na snížení tvorby prozánětlivých cytokinů u pacientů s COVID-19 se syndromem akutní dechové tísně (ARDS, acute respiratory distress syndrome), kteří vyžadují kyslíkovou ventilaci (470).
Mikrobiální terapie
V rámci klinického hodnocení TACTIC-E probíhajícího ve Velké Británii je pacientům s COVID-19 podávána kombinace látek zahrnující také experimentální mikrobiální přípravek EDP1815. EDP1815 obsahuje osahuje gramnegativní anaerobních bakterie Prevotella histicola, což jsou běžně se vyskytující mikroorganismy izolované z tenkého střeva. EDP1815 se podává pacientům perorálně ve formě tobolky. Podle autorů studie účinkuje přípravek v tenkém střevě, kde mikroorganismy komunikují s imunitním systémem pacienta. Na základě hypotézy by měl přípravek EDP1815 zmírnit produkci prozánětlivých cytokinů a tím omezit nežádoucí zánětlivé reakce v těle. Cílem studie je stanovit vliv léčby na zmírnění progrese onemocnění vedoucí k orgánovému selhání a vliv na snížení mortality (471, 472). EDP1815 je podáván v rámci klinického hodnocení také ve Spojených státech, kde je hodnocena bezpečnost a účinnost podání tohoto přípravku oproti placebu (473).
Vakcíny proti SARS-CoV-2
V současné době se v klinickém hodnocení nachází 52 vakcín a 162 kandidátních vakcín (údaj k 8. 12. 2020) je v preklinickém testování (29). 13 vakcín je již ve fázi III klinického hodnocení. Z uvedeného přehledu uvádíme níže bližší informace k 8 vybraným vakcínám:
EMA dne 19. 11. 2020 zveřejnila dokument, který poskytuje těm, kdo vyvíjejí potenciální očkovací látky proti COVID-19 přehled požadavků na průkaz účinnosti, který má být zahrnut do žádostí o registraci (376). (376). 13. 11. 2020 EMA a příslušné vnitrostátní orgány (NCA) v členských státech EU připravily plán monitorování bezpečnosti vakcín COVID-19. Plán nastiňuje, jak budou nové informace týkající se bezpečnosti shromažďovány a neprodleně přezkoumávány (383).
Vakcína BNT162b1 společnosti BioNTech:
Společnosti BioNTech a Pfizer společně oznámili dne 20. 7. 2020 časná data z německé studie fáze I / II. Předpoklad zahájení globálního klinického hodnocení bezpečnosti a účinnosti fáze IIb / III je na konci července 2020 (146). Dne 20. 8. 2020 byly zveřejněny v rámci preprintu výsledky studie, která sloužila k výběru vhodnější ze 2 vakcín pro další vývoj (250). Dne 6. 10. 2020 oznámila EMA zahájení průběžného hodnocení této vakcíny (280).
Společnosti BioNTech a Pfizer oznámily 9. 11. 2020 předběžné výsledky z klinického hodnocení fáze 3, které ukazují na více než 90% účinnost v prevenci onemocnění COVID-19 (364). Dne 18. 11. 2020 oznámily společnosti BioNTech a Pfizer závěry z tohoto klinického hodnocení fáze 3. Analýza účinnosti ukazuje, že BNT162b2 je 95% účinný proti COVID-19 začínající 28 dní po první dávce; 170 potvrzených případů COVID-19 bylo hodnoceno, přičemž 162 bylo pozorováno ve skupině s placebem oproti 8 ve skupině s vakcínou. Účinnost byla konzistentní napříč věkem, pohlavím, rasou a etnickou skupinou; pozorovaná účinnost u dospělých starších 65 let byla vyšší než 94 %. Údaje ukazují, že vakcína byla dobře snášena ve všech sledovaných populacích s více než 43 000 registrovanými účastníky a nebyly pozorovány žádné vážné bezpečnostní obavy (kromě únavy a bolestí hlavy). Společnosti plánují předložit během několika dnů FDA pro EUA (375).
Společnosti BioNTech a Pfizer oznámily 9. 11. 2020 předběžné výsledky z klinického hodnocení fáze 3, které ukazují na více než 90% účinnost v prevenci onemocnění COVID-19 (364). EMA oznámila 1. 12. 2020 předložení žádosti o podmínečnou registraci pro tuto vakcínu (391). Dne 2. 12. 2020 oznámila MHRA (Léková autorita Velké Británie) dočasné emergentní schválení této vakcíny (398). FDA oznámila 11. 12. 2020 EUA pro tuto vakcínu (400).
Dne 21. 12. 2020 vydal CHMP doporučení k podmínečné registraci vakcíny Comirnaty (474) pro prevenci onemocnění způsobeného koronavirem (COVID-19) u osob starších 16 let věku (tisková zpráva SÚKL: https://sukl.gov.cz/sukl/evropska-agentura-pro-lecive-pripravky-doporucila-udelit-1). Evropská komise ten samý den udělila rozhodnutí o podmínečné registraci přípravku Comirnaty (475)
Vakcína mRNA-1273 společnosti Moderna:
U této vakcíny byly v rámci průběžné analýzy studie fáze I zveřejněny v červenci 2020 výsledky ukazující na tvorbu protilátek u 100 % očkovaných subjektů. Studie fáze III s názvem COVE by měla začít 27. 7. 2020 (56, 100). Společnost Moderna dne 22. 10. 2020 oznámila, že dokončila nábor 30 000 pacientů do studie COVE (293). Dne 16. 11. 2020 oznámila EMA zahájení průběžného hodnocení této vakcíny (374). 25. 11. 2020 uzavřela Evropská komise dohodu na dodávku této vakcíny do EU (394).
EMA oznámila 1. 12. 2020 předložení žádosti o podmínečnou registraci pro tuto vakcínu (392).
Dne 6. 1. 2021 vydal CHMP doporučení k podmínečné registraci vakcíny COVID-19 Vaccine Moderna (476) pro prevenci onemocnění způsobeného koronavirem (COVID-19) u osob starších 18 let věku (tisková zpráva SÚKL: https://sukl.gov.cz/sukl/ema-doporucila-registraci-vakciny-firmy-moderna-proti). Evropská komise ten samý den udělila rozhodnutí o podmínečné registraci přípravku COVID-19 Vaccine Moderna (477).
Vakcína ChAdOx1 (AZD1222), nazývaná jako „oxfordská vakcína“:
Výsledky studie fáze I / II, které byly 20. 7. 2020 zveřejněny v časopise The Lancet nenaznačují žádné časné obavy ohledně bezpečnosti vakcíny a poukazují na silnou imunitní reakci po podání vakcíny – jak na posílení odpovědi T-buněk (což jsou buňky imunitního systému, které jsou mimo jiné schopny útočit na buňky infikované virem SARS-CoV-2), tak na tvorbu protilátek. Vakcína vyvolala odpověď T-buněk do 14 dnů po očkování a protilátkovou odpověď do 28 dnů (protilátky jsou schopné neutralizovat virus tak, že nemůže infikovat další buňky; 54, 55). Dalším krokem při vývoji této vakcíny bude provedení klinického hodnocení tzv. fáze III za účelem potvrzení toho, že vakcína může účinně chránit před infekcí SARS-CoV-2. Tato vakcína je nyní ve fázi II/III klinického hodnocení ve Velké Británii (228). Společnost AstraZeneca oznámila dne 9. 9. dočasné pozastavení studie z důvodu prošetření výskytu blíže neuvedené nemoci u účastníka klinického hodnocení (266).
Dne 12. 9. 2020 společnost AstraZeneca oznámila, že studie ve Velké Británii může pokračovat na základě rozhodnutí britské regulační autority MHRA (272). Dne 1. 10. 2020 oznámila EMA zahájení průběžného hodnocení této vakcíny (279).
Společnost AstraZeneca zveřejnila 23. 11. 2020 výsledky z průběžné analýzy klinických studií fáze 3 s AZD1222 ve Velké Británii a Brazílii, které ukázaly, že vakcína byla vysoce účinná při prevenci COVID-19 a nebyly hlášeny žádné hospitalizace ani závažné případy onemocnění COVID-19 u účastníků, kteří dostávali tuto vakcínu. Jeden dávkovací režim (AZD1222 podáván nejprve v poloviční dávce, následovaný v odstupu jednoho měsíce celou dávkou) vykazuje účinnost vakcíny 90% a další dávkovací režim (vakcína AZD1222 podána jako dvě plné dávky s odstupem alespoň jednoho měsíce) vykázal 62% účinnost (379).
Vakcína JNJ-78436735 (také pod označením Ad26.CoV2.S) společnosti Johnson & Johnson (JNJ): společnost informovala, že bylo zahájeno klinické hodnocení fáze III v USA (278). Dne 4. 10. 2020 společnost JNJ aktualizovala své vyjádření, že plánuje v průběhu tohoto roku spustit další klinické hodnocení fáze III s režimem dvou dávek JNJ-78436735 oproti placebu (297). EMA oznámila 1. 12. 2020 zahájení rolling review této vakcíny (393).
Vakcína CVnCoV založená na mRNA společnosti CureVac:
Společnost získala povolení od německé a belgické lékové autority k zahájení fáze I klinického hodnocení a v závislosti na datech z této fáze I předpokládá začít další fázi klinického hodnocení na podzim 2020 (193). Společnost CureVac vstoupila ohledně případného nákupu vakcíny do vyjednávání s Evropskou komisí (248). Dne 2. 11. 2020 oznámila společnost CureVac předběžné výsledky ze studie fáze I. Kandidát na vakcínu byl obecně dobře tolerován ve všech testovaných dávkách (2 až 12 ug) a kromě aktivace T buněk vyvolal také dostatečnou tvorbu protilátek. CureVac má v úmyslu poskytnout v nadcházejících týdnech podrobný přehled dat fáze I a jejich publikaci ve vědeckém časopise (296). Evropská komise dne 17. 11. 2020 oznámila uzavření dohody na dodávky této vakcíny pro EU (372).
Vakcína NVX CoV2373 společnosti Novavax:
V květnu začala v Austrálii klinická studie NVX-CoV2373 fáze I / II u zdravých dobrovolníků. Novavax plánuje oznámit data fáze I, která se budou skládat z předběžných výsledků imunogenity a bezpečnosti, během prvního týdne v srpnu 2020. Očekává se, že klinické hodnocení fáze II začne krátce poté (197). Tato vakcína je spojena s Českou republikou tím, že společnost Novavax získala společnost Praha Vaccines a.s. v České republice a plánuje roční výrobní kapacitu přes 1 miliardu dávek vakcínového antigenu COVID-19 (229). Společnost Novavax oznámila spolupráci s vládou UK k nákupu vakcíny a provedení fáze III klinického hodnocení (249). Společnost Novavax informovala dne 27. 10. 2020, že zařazení 15 000 účastníků ve studii ve Velké Británii se očekává do konce listopadu a předběžná data ze studie se očekávají již v prvním čtvrtletí roku 2021. V USA by měla stěžejní klinická studie fáze III začít do konce listopadu. Dále bylo dosaženo významného pokroku ve velkovýrobě s určitým zpožděním oproti původní časové ose (295).
Vakcína Ad5-nCoV společnosti CanSino:
V časopise Lancety byly dne 20. 7. 2020 zveřejněny výsledky studie fáze II, které ukázaly, že tato vakcína je bezpečná a vyvolává zřetelnou imunitní odpověďu většiny očkovaných (144). Studie fáze III byla zahájena dne 15. 9. 2020 (294).
Adsorbovaná, inaktivovaná COVID-19 vakcína s názvem „CoronaVac“ společnosti Sinovac:
Dne 13. 6. 2020 společnost zveřenila pozitivní předběžné výsledky klinického hodnocení fáze I / II, které prokázalo příznivý profil imunogenicity a bezpečnosti (145). Dle přehledu WHO byly studie fáze III s touto vakcínou zahájeny v červenci a září 2020.
Evropská komise oznámila dne 14. 7. 2020 dosažení první dohody se společností AstraZeneca ohledně nákupu potenciální vakcíny na COVID-19 (245). Proběhly také průzkumné rozhovory se společnostmi Sanofi a GSK (246) a Johnson & Johnson (247). Dne 9. 9. 2020 Evropská komise oznámila, že dokončila průzkumné rozhovory se 6 výrobci vakcín (274). Kromě výše uvedených přibyly ještě společnosti Moderna a CureVac.
K 1. 12. 2020 má Evropská komise uzavřenu dohodu s 6 výrobci vakcín: AstraZeneca, Sanofi-GSK, Janssen Pharmaceutica NV (Johnson & Johnson), BioNTech-Pfizer, CureVac a Moderna.
Léčba kmenovými buňkami
V současné době není k dispozici dostatek dat, která by prokazovala bezpečnost a účinnost léčby onemocnění COVID-19 založené na kmenových buňkách. Prohlášení k tomuto tématu vydala i Mezinárodní společnost pro výzkum kmenových buněk (International Society for Stem Cell Research, ISSCR). Informuje v něm, že v současnosti není žádný schválený postup založený na kmenových buňkách k léčbě a prevenci nemoci COVID-19 (30). S tímto stanoviskem se SÚKL plně ztotožňuje. ISSCR zároveň upozorňuje na zneužívání databáze ClinicalTrials.gov, na níž je v souvislosti s interpretací potenciálu využívání léčby kmenovými buňkami často odkazováno (66). Dne 28. 4. vydala varování před používáním neschválených buněčných terapií rovněž EMA (90).
Jednotlivé přípravky obsahující kmenové buňky je třeba navzájem odlišovat, neboť se liší v mnoha významných parametrech ovlivňujících jejich kvalitu, bezpečnost a účinnost. Žádný z testovaných přípravků není v EU či USA registrován ani pro jinou indikaci. Případnou vhodnost přípravků buněčné terapie je nutné ověřit v rámci kontrolovaných randomizovaných klinických studií. Studie s tímto druhem léčby teprve probíhají. V rámci EU bylo schváleno několik prvních klinických studií fáze I/II, případně II. Velké studie pro doložení účinnosti byly nyní zahájeny v USA pro přípravky Remestemcel-L (plánováno podání 300 subjektům; 116) a MultiStem (plánováno podání 400 subjektům; 117).
Panel odborníků v doporučení NIH (142) ze dne 1. 9. 2020 rovněž nedoporučuje použití mezenchymálních kmenových buněk k léčbě nemoci COVID-19 s výjimkou klinických hodnocení.
Antikoagulancia
Poslední odborné publikace ukazují na možné vyšší riziko žilního tromboembolismu (VTE; tvorba sraženin v žilách) u hospitalizovaných pacientů s těžkým průběhem nemoci COVID-19 (67, 68). Přestože jakákoliv těžká infekce je při hospitalizaci možným předpokladem VTE (např. z toho důvodu, že je pacient nehybný), u nemoci COVID-19 některá data ukazují, že by toto riziko mohlo být vyšší. Přesný důvod není zatím objasněn, byť hypotéz je několik. V souvislosti s možnou léčbou se hovoří zejména o použití LMWH (nízkomolekulární hepariny). Jedná se tedy spíše o léčbu stavu doprovázejícího onemocnění COVID-19 u hospitalizovaných pacientů, než o léčbu nemoci COVID-19 samotné. V USA je sice odbornou hematologickou společností doporučeno, aby hospitalizovaní pacienti s nemocí COVID-19 byli léčeni farmakologickou tromboprofylaxí s LMWH nebo fondaparinuxem (69), panel odborníků NIH je však jiného názoru a uvádí, že přístup k profylaktické léčbě VTE u pacientů s nemocí COVID-19 (hospitalizovaných i nehospitalizovaných) by se neměl v zásadě lišit od profylaxe VTE u „nekovidových“ pacientů, a to dle zvyklostí daného pracoviště. Pro rutinní podávání antikoagulancií u COVID-19 dříve nebyla dostatečná data (142), nicméně nověji, například v guideline belgické Společnosti pro trombózu a hemostázu, je opět doporučeno profylaktické podávání nízkomolekulárních heparinů hospitalizovaným pacientům s nemocí COVID-19 i v případě, že předtím nebyli k této léčbě indikováni (200).
RŮZNÉ
Vitamin C
Ačkoli se objevily zprávy, že by vysoké dávky vitaminu C podávaného intravenózně mohly být přínosné v léčbě infekce COVID-19 (80, 81), v současné době neexistují žádné spolehlivé vědecké důkazy přesvědčivě podporující použití i.v. vysokých dávek vitaminu C k léčbě nemoci COVID-19. Aktuálně probíhají s vysokými dávkami vitaminu C podanými i.v. (intravenózně) mj. u pacientů s nemocí COVID-19 tři klinické studie (Kanada, Itálie, Čína, ref. 77, 78, 79). Výsledky těchto studií ale dosud nejsou k dispozici.
Léčba vysokými dávkami vitaminu C může být navíc riziková, a to z následujících důvodů:
1) Riziko osmotické buněčné smrti imunitních buněk, které by mohlo vést k lokálnímu zánětu. Z tohoto důvodu bývá zmiňována přídatná léčba i.v. glukokortikoidy (81), aby se zmírnily možné zánětlivé komplikace léčby vysokými dávkami vitaminu C. Avšak i.v. podání glukokortikoidů (viz bod 10 doporučení WHO, 83) u nemocných s COVID-19 nemusí být žádoucí.
2) Vysoké koncentrace vitaminu C mohou ovlivnit měření hladiny glukózy v krvi, případně interferovat s jinými diagnostickými testy, čímž mohou ovlivnit laboratorní výsledky hodnot kyseliny močové, kreatininu a anorganického fosfátu, což může být u nemocných COVID-19 (zejména léčených současně hydroxychlorochinem, u kterého je riziko hypoglykémie, viz ref. 82) problematické (84, 85, 86, 87).
3) Intravenózní podání vysoké dávky vitaminu C může v důsledku tvorby krystalů oxalátu vápenatého v ledvinách a následnému vzniku urolitiázy vést k akutnímu selhání ledvin. Tento jev byl pozorován již při dávkách 1,5–2,5 g kyseliny askorbové. Jsou jím ohroženi zvláště pacienti s již přítomnou renální insuficiencí (88).
4) U pacientů se známými chorobami dýchacích cest (např. obstrukční a restrikční bronchiální a pulmonální onemocnění) může v jednotlivých případech při podání vysoké dávky kyseliny askorbové (7,5 g a více) dojít k výskytu akutní dušnosti (88).
5) Vitamin C podávaný i.v. může také chemicky změnit jiné léky (na základě vysokého redoxního potenciálu) a může interagovat s celou řadou léků (např. s warfarinem, flufenazinem, kyselinou acetylsalicylovou). Možné interakce je nutno vzít v potaz zejména s ohledem na interakce s jinými neregistrovanými léčivy nebo léčivy podávanými tzv. off-label při léčbě infekce COVID-19 (88). V Kanadě probíhá studie, která má ověřit, zda třídenní infuze vitaminu C (100 mg/kg každých 8 hodin) může vést ke snížení poškození plic u pacientů s COVID-19 (256).
Vitamin D
Pro své (mimo jiné) imunomodulační, protizánětlivé, antifibrotické a antioxidační účinky je jako možné pomocné léčivo při infekci COVID-19 uvažován také vitamin D, a to zejména u pacientů s vyšším rizikem jeho deficitu (starší pacienti, kuřáci, pacienti s chronickým onemocněním, obézní pacienti). Účinku vitamínu D při léčbě infekce COVID-19 se věnuje klinická intervenční studie Vitamin D and COVID-19 Management (University of Alberta, Kanada; 257).
Raloxifen
Konsorcium Exscalate4CoV, financované z prostředků EU a využívající vysoký počítačový výkon v kombinaci s umělou inteligencí, oznámilo, že účinným léčivem pro některé pacienty s nemocí COVID-19 by mohla být léčivá látka raloxifen, která je selektivním modulátorem receptoru estrogenu (213). Raloxifen je obsažen v léčivých přípravcích registrovaných v EU určených pro léčbu a prevenci osteoporózy u postmenopauzálních žen.
Pozn.: Na možnou účinnost analogů estrogenu upozornili také čeští vědci (214), kteří se věnovali rovněž výzkumu podobné látky – bazedoxifenu. Bazedoxifen by mohl představovat levnější a dostupnější alternativu k biologické léčbě – anti IL-6 monoklonálním protilátkám pro léčbu plicních komplikací souvisejících s COVID-19. Kromě toho funkce bazedoxifenu jako estrogenového analogu by mohla být také účinná proti vstupu a replikaci SARS-CoV-2 do buněk.
Dapagliflozin
Léčivý přípravek s léčivou látkou dapagliflozin je registrován v EU centralizovanou procedurou k léčbě cukrovky typu 2 jako doplněk k dietním a režimovým opatřením. Dapagliflozin je účinný selektivní a reverzibilní inhibitor SGLT2 (proteinu, který je zodpovědný za zpětné vstřebání glukózy z ledvin zpět do krevního oběhu). Předpokládaný účinek spočívá ve zlepšení koncentrace glukózy v kvi tím, že snižuje zpětné vstřebávání glukózy v ledvinách vedoucí k vylučování glukózy močí. Jeho použití je aktuálně sledováno v rámci klinických hodnocení buď samotného, nebo v kombinaci s ambrisentanem (313, 314, 315). Očekává se, že by při léčbě COVID-19 mohl mít ochranný vliv pro pacienty postižené touto nemocí a současně trpící určitou formou srdečního selhání (HFrEF – srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí), chronickým onemocněním ledvin nebo diabetem typu 2 (316). Racionální předpoklady k jeho použití k léčbě COVID-19 spočívají mimo jiné v tom, že dapagliflozin snižuje množství laktátu (kyseliny mléčné) v séru, spotřebu kyslíku v tkáních a snižuje prozánětlivé cytokiny (317).
Kyselina acetylsalicylová (ASA)
V přibližně 6 klinických studiích je hodnocen efekt ASA pro léčbu COVID-19 (388). Další článek publikovaný v rámci preprintu doporučuje provedení studií s ASA, jelikož tato látka má potenciál pro léčbu komplikací způsobených COVID-19 (zejména komplikací spojených s tvorbou krevních sraženin) a její použití by mohlo být spojeno s nižší potřebou mechanické ventilace, příjmu na jednotky intenzivní péče a nemocniční úmrtnost u pacientů hospitalizovaných s COVID-19 (389). Od 6. 11. 2020 je ASA hodnocena v největším světovém klinickém hodnocení léčby pacientů hospitalizovaných s COVID-19. Randomizované hodnocení studie COVid-19 thERapY (RECOVERY) probíhá ve 176 nemocničních zařízeních po celé Velké Británii a doposud bylo zařazeno přes 16 000 pacientů (390). Pacienti s COVID-19 mají vyšší riziko tromboembolických komplikací. Vzhledem k tomu, že ASA je antiagregační látka, může u pacientů s přípravkem COVID-19 snížit riziko vzniku krevních sraženin. Ve studii RECOVERY je použita dávka 150 mg denně. U děti do 12 let by neměla být ASA podávána (riziko vzniku Reyova syndromu).
Almitrin
Léčivý přípravek s léčivou látkou almitrin je registrován v EU pro léčbu chronické obstrukční plicní nemoci. Tato látka zlepšuje dýchání – předpokládaný účinek spočívá ve zvýšení množství kyslíku a současném snížení oxidu uhličitého v tepnách. V kombinaci s jinou léčivou látkou (raubasinem) se používá pro léčbu mozkových poruch spojených s věkem. V odborné literatuře jsou zmíněny studie sledující vliv almitrinu podaného intravenózně (nitrožilně) u pacientů s těžkým průběhem COVID-19, kdy podání almitrinu zlepšilo okysličování krve ve spojení s inhalací oxidu dusnatého (401, 402). Jeho použití je aktuálně sledováno v rámci klinických hodnocení (403, 404).
Ambrisentan
Léčivý přípravek s léčivou látkou ambrisentan je registrován v EU centralizovanou procedurou k léčbě plicní arteriální hypertenze včetně použití v kombinované terapii. Ambrisentan je antagonista receptorů pro endotelin s afinitou k endotelinovému receptoru, který hraje významnou roli v patofyziologii plicní arteriální hypertenze. V důsledku účinku ambrisentanu se předpokládá zachování tvorby vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu.
Jeho použití je aktuálně sledováno v rámci klinických hodnocení v kombinaci s dapagliflozinem (405).
Amiodaron
Léčivý přípravek s léčivou látkou amiodaron (ve formě hydrochloridu) je registrován v EU pouze k léčbě těžkých poruch srdečního rytmu, které neodpovídají na jinou léčbu nebo kde jiná léčba není možná. Amiodaron je možné používat jen v případě, že je dostupné vybavení pro sledování srdeční činnosti, defibrilaci a kardiostimulaci.
Amiodaron je di-jódovaný derivát benzofuranu a má schopnost zvýšit akční potenciál srdce v atriálních ventrikulárních myocytech prostřednictvím inhibice kardiálních K+ , Na+ a Ca 2+ kanálů. Mimoto je amiodaron nekompetitivní antagonista beta a alfa adenergnich receptorů, a má proto hemodynamické účinky jako je dilatace koronárních artérií a periferní vazodilatace, vedoucí ke snížení krevního tlaku.
Jeho použití je aktuálně sledováno v rámci klinických hodnocení v kombinaci s verapamilem (406). Racionální předpoklady k jeho použití pro léčbu Covid-19 spočívají v interferenci s endocytosou a virovou replikací (407), v protizánětlivých a antioxidačních účincích, kdy amiodaron inhibuje produkci cytokinu a chemokinu. Nejasné zůstávají podmínky a délka podávání (408), stejně jako jeho toxicita (409).
Pioglitazon
Léčivý přípravek s léčivou látkou pioglitazon je registrován v EU centralizovanou procedurou jako přípravek druhé nebo třetí volby k léčbě cukrovky typu 2 a to buď samostatně, nebo v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou. Pioglitazon, patřící do skupiny thiazolidinedionů je také indikován v kombinaci s inzulínem u dospělých pacientů s cukrovkou typu 2 s nedostatečnou kontrolou glykémie inzulínem, u kterých není možné použít metformin z důvodu kontraindikace nebo intolerance. Zdá se, že pioglitazon účinkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor aktivovaný proliferátorem peroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulín. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.
Pioglitazon by mohl být jedna z možností podpůrné léčby pacientů s Covid-19 díky svým protizánětlivým účinkům (413). Softwarové simulace předpokládají, že pioglitazon zvyšuje expresi ACE2 a podporuje kontrolu probíhajícího zánětu, je potenciální inhibitor proteázy podobné 3-chymotrypsinu, který je nezbytný pro syntézu RNA a replikaci SARS-CoV-2. Tato softwarová predikce pioglitazonu jako potenciálního inhibitoru syntézy a replikace RNA SARS-CoV-2 však vyžaduje validaci jak ve studiích in vitro, tak in vivo (414). Jeho použití je aktuálně sledováno v rámci klinických hodnocení (415, 416, 417).
Razuprotafib
Razuprotafib (AKB-9778) je nová léčivá látka zamýšlená pro léčbu tzv. diabetického oka a dalších komplikací spojených s diabetem a glaukomem (418). Jedná se o nizkomolekulární aktivátor TIE2, který zvyšuje endoteliální funkci a stabilizuje krevní cévy, včetně plicní a renální vaskulatury. Tím by měl razuprotafib snižovat riziko syndromu akutní dechové tísně (ARDS) a v souvislosti s tím redukovat závažnost průběhu nemoci COVID-19 (419).
V současné době probíhá s razuprotafibem několik klinických studií zaměřených na možnou léčbu Covid-19, např. monoterapeutická studie RESCUE (420, 421) nebo studie kombinující vice léčiv I-SPY COVID (422).
SLOVNÍČEK
Centralizovaná registrace – hodnocení zajišťuje EMA ve spolupráci se zástupci jednotlivých zemí; vlastní registraci uděluje Evropská komise; tato registrace platí ve všech členských státech EU, Norsku a Islandu
COVID-19 – coronavirus disease 2019, onemocnění způsobené virem 2019-nCoV
CPAM – China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care
CQ – chlorochin (anglicky chloroquine)
CRS – syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome) nebo také „cytokinová bouře“; při tomto syndromu dochází k závažné imunitní reakci, při níž tělo produkuje imunitní buňky a proteiny (bílkoviny), které mohou zničit ostatní orgány
EMA – European Medicines Agency, Evropská agentura pro léčivé přípravky
EUA – Emergency Use Authorization; EUA je procedura v USA, která umožňuje v případě mimořádné události typu chemické, biologické, radiační nebo nukleární hrozby umožnit dostupnost a použití prostředků potřebných během těchto mimořádných událostí
FDA – Úřad pro kontrolu potravin a léčiv, USA (Food and Drug Administration)
Fáze 1 – fáze klinického hodnocení, kdy zpravidla dochází k prvnímu podání léčivého přípravku člověku, v rámci této fáze se hodnotí bezpečnost léčivého přípravku
HCQ – hydroxychlorochin (anglicky hydroxychloroquine)
IFN – interferon
IL-6 – interleukin-6; jedná se o látku, která se podílí na regulaci imunitních dějů; IL-6 stimuluje zánětlivé a autoimunitní procesy v mnoha nemocech
In vitro – lat. „ve skle“; jedná se o výzkum prováděný v umělých podmínkách laboratoře („ve zkumavce“)
Léková interakce – vzájemné ovlivnění dvou anebo více léků mezi sebou
MERS-CoV – Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus; 2019-nCoV je příbuzný koronaviru MERS-CoV
MERS – Middle East Respiratory Syndrome; středovýchodní respirační syndrom; toto onemocnění způsobené virem MERS-CoV probíhalo v letech 2013 – 2015
NIH – Národní institut zdraví (National Institutes of Health); agentura vlády USA zodpovědná za biomedicínský výzkum
Preklinické testování – testování, které zpravidla předchází klinickému hodnocení u člověka, může se jednat o zkoušky v laboratoři, na buněčných kulturách nebo na zvířatech
Preprint – předběžný dokument zpřístupňující určité dílo (např. odborný článek) nebo jeho zkrácenou verzi před připravovaným vydáním či zveřejněním
RCT – Randomizovaná, kontrolovaná studie je druh klinické studie, experimentu, jehož cílem je snížit zkreslení při testování nové léčby. Lidé podílející se na studii jsou náhodně rozděleni buď do skupiny dostávající experimentální léčbu (hodnocený přípravek), nebo do skupiny dostávající srovnávací standardní léčbu (nebo placebo) jako kontrolu. Randomizace (náhodné přiřazení buď k experimentální skupině, nebo ke kontrolní skupině) minimalizuje zkreslení výsledků studie. RCT je často považována za zlatý standard pro klinické studie a podklad pro tzv. Evidence Based Medicine (EBM, medicínu založenou na důkazech).
SARS-CoV-2 – také označován jako 2019-nCoV; zkratka pro nový typ koronaviru způsobujícího onemocnění COVID-19 (SARS = Severe Acute Respiratory Syndrome, těžký akutní respirační syndrom; CoV = Coronavirus, koronavirus; číslovka 2 znamená, že se jedná v pořadí o druhý příbuzný koronavirus, první v pořadí byl SARS-CoV-1, který byl původcem epidemie onemocnění SARS, která se v letech v letech 2002-2003 rozšířila do 30 zemí světa)
DOPORUČENÉ ODKAZY
Stránky Ministerstva zdravotnictví ČR věnované koronaviru: https://koronavirus.mzcr.cz
Stránky Státního zdravotního ústavu věnované koronaviru: http://szu.cz/tema/prevence/2019ncov
Stránky WHO věnované koronaviru: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
WHO update on research activities for novel coronavirus: https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus/en/
WHO: International Clinical Trials Registry Platform (přehled klinických studií na nemoc COVID-19 ve světě) https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/covid-19-trials.xls?sfvrsn=a8be2a0a_4
Interim Clinical Guidance for Adults with Suspected or Confirmed with COVID-19 in Belgium, verze 12, 18. 7. 2020: https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf
EMA: Coronavirus Disease COVID-19: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19#what’s-new-section
Evropské středisko pro prevenci a kontrolu nemocí (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus-china
Národní institut zdraví (National Institutes of Health, NIH), USA: https://www.nih.gov/coronavirus
Centrum pro kontrolu nemocí (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), USA: https://www.coronavirus.gov
COVID-19 therapeutics tracker, Regulatory Affairs Professionals Society (RAPS): https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2020/3/covid-19-therapeutics-tracker
American Society of Health-system Pharmacists (ASHP): COVID-19 Resource Center: Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Evidence Table: https://www.ashp.org/COVID-19
REFERENCE
1 WHO: International Clinical Trials Registry Platform: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/covid-19-trials.xls?sfvrsn=a8be2a0a_4
2 ISRCTN Registry, ISRCTN83971151, Public health emergency SOLIDARITY trial of treatments for COVID-19 infection in hospitalized patients: https://doi.org/10.1186/ISRCTN83971151
3 Díez JM, Romero C, Gajardo R. Currently available intravenous immunoglobulin contains antibodies reacting against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 antigens. Immunotherapy. 2020 Jun;12(8):571-576. doi: 10.2217/imt-2020-0095. Epub 2020 May 12. PMID: 32397847; PMCID: PMC7222542. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7222542/
4 Tisková zpráva spol. Takeda, 8. 10. 2020: First Patient Enrolled in NIH Phase 3 Trial to Evaluate Potential COVID-19 Hyperimmune Medicine. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/first-patient-enrolled-in-nih-phase-3-trial-to-evaluate-potential-covid-19-hyperimmune-medicine/
5 EMA: COVID-19: Beware of falsified medicines from unregistered websites: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-beware-falsified-medicines-unregistered-websites
6 Gao J et al. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. https://www.jstage.jst.go.jp/article/bst/14/1/14_2020.01047/_pdf/-char/en
7 Tan YW et al. An evaluation of Chloroquine as a broad-acting antiviral against Hand, Foot and Mouth Disease. Antiviral Res. 2018 Jan;149:143-149. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166354217303418
8 Sahraei Z et al. Aminoquinolines Against Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Chloroquine or Hydroxychloroquine. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 16: 105945. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300959?via%3Dihub#bib0009
9 X Yao et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis (2020 Mar 9), 10.1093/cid/ciaa237 (Epub ahead of print): https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa237/5801998
10 Gautret P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996?via%3Dihub
11 Schögler A et al. Novel antiviral properties of azithromycin in cystic fibrosis airway epithelial cells. Eur Respir J. 2015 Feb;45(2):428-39. https://erj.ersjournals.com/content/45/2/428
12 Iannetta M et al. Azithromycin Shows Anti-Zika Virus Activity in Human Glial Cells. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Aug 24;61(9). https://aac.asm.org/content/61/9/e01152-17
13 Gielen V et al. Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. Eur Respir J. 2010 Sep;36(3):646-54. https://erj.ersjournals.com/content/36/3/646
14 Potential Therapeutic Agents for COVID-19 Based on the Analysis of Protease and RNA Polymerase Docking: https://www.preprints.org/manuscript/202002.0242/v1
15 Ministerstvo zdravotnictví povolilo distribuci, výdej a používání neregistrovaného léčivého přípravku Remdesivir: https://www.mzcr.cz/dokumenty/ministerstvo-zdravotnictvi-povolilo-distribucivydej-a-pouzivani-neregistrovane_18755_1.html
16 SÚKL vydal kladné stanovisko k použití přípravku Remdesivir: https://sukl.gov.cz/sukl/sukl-vydal-kladne-stanovisko-k-pouziti-pripravku-remdesivir
17 Cao B et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
18 Physicians work out treatment guidelines for coronavirus: http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=7428
19 Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v1.full.pdf
20 Deng L et al.Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. pii: S0163-4453(20)30113-4. https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30113-4/fulltext
21 Interim Clinical Guidance for Adults with Suspected or Confirmed with COVID-19 in Belgium: https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf
22 Lack of evidence to support use of darunavir-based treatments for SARS-CoV-2: https://www.jnj.com/lack-of-evidence-to-support-darunavir-based-hiv-treatments-for-coronavirus
23 WHO: Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected
24 A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version) https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-020-0233-6
25 Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab
https://www.ser.es/wp-content/uploads/2020/03/TCZ-and-COVID-19.pdf
26 Conti P et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020 Mar 14;34(2). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171193
27 Arabi YM et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28177862
28 Sheahan TP et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6954302/
29 Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines https://www.who.int/who-documents-detail/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
30 ISSCR Statement Regarding the Marketing of Unproven Stem Cell Treatments for COVID-19: https://www.isscr.org/news-publicationsss/isscr-news-articles/article-listing/2020/03/06/isscr-statement-regarding-the-marketing-of-unproven-stem-cell-treatments-for-covid-19
31 A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19): http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03
32 Médicaments utilisés chez les patients atteints du COVID-19 : une surveillance renforcée des effets indésirables – Point d’information: https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Medicaments-utilises-chez-les-patients-atteints-du-COVID-19-une-surveillance-renforcee-des-effets-indesirables-Point-d-information
33 COVID-19: chloroquine and hydroxychloroquine only to be used in clinical trials or emergency use programmes: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-chloroquine-hydroxychloroquine-only-be-used-clinical-trials-emergency-use-programmes
34 Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study: https://www.researchgate.net/publication/340000976_Experimental_Treatment_with_Favipiravir_for_COVID-19_An_Open-Label_Control_Study
35 Potential of Arbidol for Post-exposure Prophylaxis of COVID-19 Transmission: http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00065
36 A randomised double-blind placebo-controlled trial to determine the safety and efficacy of inhaled SNG001 (IFNβ-1a for nebulisation) for the treatment of patients with confirmed SARS-CoV-2 infection (COVID-19): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2020-001023-14
37 Evropská komise: Guidance on the collection and transfusion of convalescent COVID-19 plasma https://ec.europa.eu/health/blood_tissues_organs/covid-19_en
38 Rosa SGV, Santos WC. Clinical trials on drug repositioning for COVID-19 treatment. Rev Panam Salud Publica. 2020 Mar 20;44:e40. doi: 10.26633/RPSP.2020.40. PMID: 32256547; PMCID: PMC7105280. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7105280/#B63
39 Luan J, Lu Y, Jin X, Zhang L. Spike protein recognition of mammalian ACE2 predicts the host range and an optimized ACE2 for SARS-CoV-2 infection. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Mar 19:S0006-291X(20)30526-X. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.03.047. Epub ahead of print. PMID: 32201080; PMCID: PMC7102515. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7102515/
40 Tisková zpráva: APEIRON Biologics Initiates Phase II Clinical Trial of APN01 for Treatment of COVID-19: https://www.apeiron-biologics.com/wp-content/uploads/2020/04/20200402_APEIRON_Phase-2-EU-trial_APN01_ENG.pdf
41 Tisková zpráva: APEIRON’s respiratory drug product to start pilot clinical trial to treat coronavirus disease COVID-19 in China: https://www.apeiron-biologics.com/wp-content/uploads/2020/02/200226_APEIRON_APN01_Covid-2019_trial_in_China.pdf
42 Cure E, Cumhur Cure M. Comment on „Organ-protective Effect of Angiotensin-converting Enzyme 2 and its Effect on the Prognosis of COVID-19“. J Med Virol. 2020 Apr 8. doi: 10.1002/jmv.25848. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32266994. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.25848
43 A prospective, randomized, factorial design, interventional study to compare the safety and efficacy of combinations of blockade of interleukin-6 pathway and interleukin-1 pathway to best standard of care in improving oxygenation and short- and long-term outcome of COVID-19 patients with acute hypoxic respiratory failure and systemic cytokine release syndrome: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001500-41/BE
44 Randomizovaná, nezaslepená studie fáze 2/3 s adaptivním designem, hodnotící účinnost a bezpečnost hydroxychlorochinu u hospitalizovaných pacientů se středně závažným až závažným onemocněním COVID-19: https://sukl.gov.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49328, https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001270-29/CZ
45 Azithromycin přidaný k hydroxychlorochinu v léčbě pacientů přidaných do intenzivní péče s infekcí COVID-19 – randomizovaná kontrolovaná studie, fáze III: https://sukl.gov.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49410, https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001456-18/CZ
46 Článek na webu SÚKL. Přístup k léčbě remdesivirem se změní. Evropská agentura pro léčivé přípravky vydala doporučení: https://sukl.gov.cz/sukl/pristup-k-lecbe-remdesivirem-se-zmeni-evropska-agentura-pro?highlightWords=compassionate+use
47 EMA Summary on compassionate use Remdesivir, 3. 4. 2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/summary-compassionate-use-remdesivir-gilead_en.pdf
48 EMA Conditions of use, conditions for distribution and patients targeted and conditions for safety monitoring adressed to member states for remdesivir available for compassionate use of remdesivir, 3. 4. 2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/conditions-use-conditions-distribution-patients-targeted-conditions-safety-monitoring-adressed_en-2.pdf
49 Cohort Multiple randomized controlled trials open-label of immune modulatory drugs and other treatments in COVID-19 patients (EudraCT číslo: 2020-001246-18, číslo protokolu: APHP200375): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001246-18
50 Gralinski LE et al. Complement Activation Contributes to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Pathogenesis. mBio. 2018 Oct 9;9(5). pii: e01753-18. doi: 10.1128/mBio.01753-18. PubMed PMID: 30301856; PubMed Central PMCID: PMC6178621 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6178621/
51 Grein J et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMoa2007016. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32275812. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016
52 Grifols Announces Formal Collaboration with US Government to Produce the First Treatment Specifically Targeting COVID-19: https://www.grifols.com/en/view-news/-/news/grifols-announces-formal-collaboration-with-us-government-to-produce-the-first-treatment-specifically-targeting-covid-19#
53 Global Plasma Leaders Collaborate to Accelerate Development of Potential COVID-19 Hyperimmune Therapy: https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/global-plasma-leaders-collaborate-to-accelerate-development-of-potential-covid-19-hyperimmune-therapy/
54 Tisková zpráva University of Oxford, 20. 7. 2020: New study reveals Oxford coronavirus vaccine produces strong immune response https://www.ox.ac.uk/news/2020-07-20-new-study-reveals-oxford-coronavirus-vaccine-produces-strong-immune-response
55 Pedro M Folegatti et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Published: July 20, 2020. The Lancet. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31604-4/fulltext
56 A Multi-site Phase I/II, 2-Part, Dose-Escalation Trial Investigating the Safety and Immunogenicity of four Prophylactic SARS-CoV-2 RNA Vaccines Against COVID-2019 Using Different Dosing Regimens in Healthy Adults: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001038-36/DE
57 Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19 (preprint): https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.16.20065920v2
58 Phase 2, randomized, open-label study to compare the efficacy and safety of siltuximab vs. corticosteroids in hospitalized patients with COVID19 pneumonia: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001413-20
59 Barnes BJ et al. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020 Jun 1;217(6). pii: e20200652. doi: 10.1084/jem.20200652. PubMed PMID: 32302401; PubMed Central PMCID: PMC7161085. https://rupress.org/jem/article/217/6/e20200652/151683/Targeting-potential-drivers-of-COVID-19-Neutrophil
60 Interest in the administration of Dornase alpha aerosol in ARDS secondary to respiratory infection by the coronavirus SRASCoV-2 / COVID-19: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001492-33
61 European Commission: CORDIS EU Research Results: Exploration of safety, tolerability and clinical efficacy of Solnatide IMP in patients infected with the 2019 new coronavirus. https://cordis.europa.eu/project/id/101003595
62 Tisková zpráva: SOLNATIDE has been approved by the Austrian Federal Office for Safety in Health Care (BASG) for the treatment of COVID-19 patients with severe pulmonary dysfunction: http://www.apeptico.com/self_service_lite/content/index/-sub-/news/files/press_release_apeptico_2020_04_07_5e8c9c3807e48.pdf
63 Principi N, Esposito S. Chloroquine or hydroxychloroquine for prophylaxis of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020 Apr 17. pii: S1473-3099(20)30296-6. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30296-6. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32311322; PubMed Central PMCID: PMC7164862. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30296-6/fulltext
64 Rathi S et al. Hydroxychloroquine prophylaxis for COVID-19 contacts in India. Lancet Infect Dis. 2020 Apr 17. pii: S1473-3099(20)30313-3. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30313-3. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32311324; PubMed Central PMCID: PMC7164849. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30313-3/fulltext
65 National Taskforce for COVID-19 Advisory on the use of hydroxy-chloroquine as prophylaxis for SARS-CoV-2 infection. https://www.mohfw.gov.in/pdf/AdvisoryontheuseofHydroxychloroquinasprophylaxisforSARSCoV2infection.pdf
66 ISSCR Comments on Need to Improve ClinicalTrials.gov Database to Prevent Abuse: https://www.isscr.org/news-publicationsss/isscr-news-articles/article-listing/2020/03/16/isscr-comments-on-need-to-improve-clinicaltrials.gov-database-to-prevent-abuse
67 Kollias A et al. Thromboembolic risk and anticoagulant therapy in COVID-19 patients: Emerging evidence and call for action. Br J Haematol. 2020 Apr 18. doi: 10.1111/bjh.16727. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32304577. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bjh.16727
68 Tang et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020 Mar 27. doi: 10.1111/jth.14817. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32220112.: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jth.14817
69 Stanovisko hematologické společnosti USA, verze 2.1, 17. 4. 2020: COVID-19 and VTE/Anticoagulation: Frequently Asked Questions: https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-vte-anticoagulation
70 Anuj Sharma: Chloroquine paradox may cause more damage than help fight COVID-19. Microbes and Infection 2020. doi.org/10.1016/j.micinf.2020.04.004
71 Maurizio Guastalegname, Alfredo Vallone: Could chloroquine/hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment? Clinical Infectious Diseases 2020 doi.org/10.1093/cid/ciaa321
72 Smit C et al. Chloroquine for SARS-CoV-2: Implications of Its Unique Pharmacokinetic and Safety Properties. Clin Pharmacokinet (2020). doi.org/10.1007/s40262-020-00891-1
73 Mayla Gabriela Silva Borba et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study). medRxiv doi: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.20056424v2
74 Lane JCE et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide-spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study. medRxiv doi: 10.1101/2020.04.08.20054551
75 COVID-19: reminder of risk of serious side effects with chloroquine and hydroxychloroquine https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/covid-19-reminder-risk-serious-side-effects-chloroquine-hydroxychloroquine_en.pdf
76 Médicaments utilisés chez les patients atteints du COVID-19 : une surveillance renforcée des effets indésirables – Point d’information: https://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Medicaments-utilises-chez-les-patients-atteints-du-COVID-19-une-surveillance-renforcee-des-effets-indesirables-Point-d-information
77 NCT03680274: fáze 3, Kanada, intervenční, randomizovaná, zaslepená, výsledky by měly být k dispozici 31. 12. 2021, respektive 31. 12. 2022 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03680274?cond=COVID&draw=5&rank=277
78 NCT04264533: fáze 2, Čína, intervenční, randomizovaná, zaslepená, výsledky by měly být k dispozici 30. 9. 2020 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04264533?cond=COVID&draw=5&rank=237
79 NCT04323514: fáze klinického hodnocení není známa, Itálie, intervenční, otevřená, nerandomizovaná, výsledky by měly být k dispozici 13. 3. 2021 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04323514?cond=COVID&draw=2&rank=7
80 Kashiouris MG et al. The Emerging Role of Vitamin C as a Treatment for Sepsis, Nutrients.2020 Jan 22;12(2). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31978969
81 Adnan, E: High Dose Intravenous Vitamin C treatment for COVID-19, https://www.researchgate.net/publication/339511104
82 https://sukl.gov.cz/pripravky-obsahujici-hydroxychlorochin-a-chlorochin-riziko
83 WHO: Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected, 13 March 2020, https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-novel-cov.pdf
84 Jooyoung Cho et al.: Influence of Vitamin C and Maltose on the Accuracy of Three Models of Glucose Meters, Ann Lab Med. 2016 May; 36(3): 271–274, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4773272/
85 Sumangala Vasudevan and Irl B. Hirsch: Interference of Intravenous Vitamin C With Blood Glucose Testing, Diabetes Care 2014 May; 37(5): e93-e94, https://care.diabetesjournals.org/content/37/5/e93.long
86 Sartor et al: The effects of intravenous vitamin C on point-of-care glucose monitoring, J Burn Care Res. 2015 Jan-Feb;36(1):50-6, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25127026
87 Smith et al: Accuracy of Point-of-Care Blood Glucose Level Measurements in Critically Ill Patients with Sepsis Receiving High-Dose Intravenous Vitamin C, Pharmacotherapy. 2018 Nov;38(11):1155-1161, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30230568
88 Souhrn údajů o přípravku (SmPC) Vitamin C Injektopas, https://sukl.gov.cz/modules/medication/detail.php?kod=0201312
89 Ministerstvo zdravotnictví povolilo distribuci, výdej a používání neregistrovaného léčivého přípravku Remdesivir, http://www.mzcr.cz/dokumenty/opatreni-mz-cr-2povoleni-lp-remdesivir-_19076_4135_5.html
90 EMA warns against using unproven cell-based therapies, 28. 4. 2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/ema-warns-against-using-unproven-cell-based-therapies_en.pdf; https://sukl.gov.cz/zdravotnicka-zarizeni/evropska-agentura-pro-lecive-pripravky-varuje-pred-pouzitim
91 Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT), ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04280705: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705?intr=remdesivir&draw=2&rank=8
92 NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19: https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19?fbclid=IwAR1YXcmo3b_nrABI9mHn-DREiUaHBNe-Y4sOlDNb3SHgI2qpGkrxSAC1JdA
93 Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734™) in Participants With Severe Coronavirus Disease (COVID-19), ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04292899: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292899?term=NCT04292899&draw=2&rank=1
94 Tisková zpráva, Gilead, 29. 4. 2020: https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19
95 A Trial of Remdesivir in Adults With Severe COVID-19, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04257656: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656
96 Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext
98 Joint ISAC and Elsevier statement on Gautret et al. paper [PMID 32205204]: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/jmv.25798
99 Rozhodnutí o dočasném povolení neregistrovaného humánního léčivého přípravku Avigan, MZ ČR, 17. 4. 2020: http://mzcr.cz/dokumenty/rozhodnuti-o-docasnem-povoleni-neregistrovaneho-humanniho-leciveho-pripravku-avi_19024_4135_1.html
100 Tisková zpráva společnosti Moderna, 26. 7. 2020: Moderna Announces Expansion of BARDA Agreement to Support Larger Phase 3 Program for Vaccine (mRNA-1273) Against COVID-19 https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-expansion-barda-agreement-support-larger-phase
101 Effectiveness of Interleukin-6 Receptor Inhibitors in the Management of Patients with Severe SARS-CoV-2 Pneumonia: An Open-Label Multicenter Sequential Randomized Controlled Trial: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001275-32; Cohort Multiple randomized controlled trials open-label of immune modulatory drugs and other treatments in COVID-19 patients: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001246-18
102 Efficacy and Safety of Emapalumab and Anakinra in Reducing Hyperinflammation and Respiratory Distress in Patients With COVID-19 Infection: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04324021
103 Webové stránky společnosti InflaRx: https://www.inflarx.de/Home/Research—Development/Technology.html
104 A pragmatic adaptive open label, randomized Phase II/III multicenter study of IFX-1 in Patients with severe COVID-19 Pneumonia – „PANAMO“: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001335-28
105 Tisková zpráva, 9. 4. 2020: Severely Ill COVID-19 Patient at Leading Southern California Medical Center Extubated Three Days After Treatment with CytoDyn’s Leronlimab; Two Moderate COVID-19 Patients Removed from External Oxygen Following One Day of Treatment with Leronlimab and Discharged from Hospital: https://www.cytodyn.com/newsroom/press-releases/detail/412/severely-ill-covid-19-patient-at-leading-southern
106 EMA starts rolling review of remdesivir for COVID-19 https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-remdesivir-covid-19
107 Gilead´s Investigational Antiviral Remdesivir Receives U.S. Food and Drug Administration Emergency Use Authorization for the Treatment of COVID-19 https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/5/gileads-investigational-antiviral-remdesivir-receives-us-food-and-drug-administration-emergency-use-authorization-for-the-treatment-of-covid19?fbclid=IwAR0vaSXC8fh44Cb-fzDaN_rDsIISftOxArZ_Wj4bC2rhlUo1I92Yr9MfilA;
FDA – Fact Sheet for Healthcare Providers, Emergency Use Authorization (EUA) of Remdesivir https://www.fda.gov/media/137566/download
108 Emergency Use Authorization https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization
109 Zhou Y, Vedantham P, Lu K, et al. Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Res. 2015;116:76–84. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.01.011: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4774534/
110 Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181:1–10. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7102627/
111 Přehled probíhajících klinických studií s kamostat mesilátem: Camostat Mesylate in COVID-19 Outpatients: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04353284?intr=camostat&draw=2&rank=1; The Impact of Camostat Mesilate on COVID-19 Infection (CamoCO-19): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04321096?intr=camostat&draw=2&rank=3; Combination Therapy With Camostat Mesilate + Hydroxychloroquine for COVID-19 (CLOCC): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338906?intr=camostat&draw=2&rank=2; Open Label Study to Compare Efficacy, Safety and Tolerability of Hydroxychloroquine Combined With Azithromycin Compared to Hydroxychloroquine Combined With Camostat Mesylate and to „no Treatment“ in SARS CoV 2 Virus (COSTA): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04355052?intr=camostat&draw=2&rank=4; Novel Agents for Treatment of High-risk COVID-19 Positive Patients: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04374019?intr=camostat&draw=2&rank=5
112 Příbalová informace kamostat mesilátu registrovaného v Japonsku: http://www.shijiebiaopin.net/upload/product/201272318373223.PDF
113 Doporučený postup pro použití rekonvalescentní plazmy v léčbě dospělých pacietnů s COVID-19, 5. 5. 2020: https://www.transfuznispolecnost.cz/aktuality/doporuceny-postup-pro-pouziti-rekonvalescentni-plazmy-v-lecbe-dospelych-pacietnu-s-covid-19-654
114 Recommendation of the Paul-Ehrlich-Institut for the Collection and Manufacture of COVID-19 Convalescent Plasma, 20. 4. 2020: https://www.pei.de/EN/newsroom/hp-news/2020/200407-recommendation-pei-covid-19-convalescent-plasma.html?nn=13581910
115 Klinické hodnocení: A randomized, prospective, open label clinical trial on the use of convalescent plasma compared to best supportive care in patients with severe COVID-19: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001310-38/DE
116 MSCs in COVID-19 ARDS: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04371393?intr=Remestemcel-L&draw=3&rank=16
117 MultiStem Administration for COVID-19 Induced ARDS (MACoVIA) (MACoVIA): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04367077?intr=multistem&draw=2&rank=4
118 Sheahan TP et al. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice. Sci Transl Med. 2020 Apr 29;12(541). pii: eabb5883. doi: 10.1126/scitranslmed.abb5883. Epub 2020 Apr 6. PubMed PMID: 32253226; PubMed Central PMCID: PMC7199910. https://stm.sciencemag.org/content/12/541/eabb5883
119 Corticosteroids During Covid-19 Viral Pneumonia Related to SARS-Cov-2 Infection (CORTI-Covid): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04344288
120 Efficacy of Methylprednisolone for Patients With COVID-19 Severe Acute Respiratory Syndrome (MP-C19): https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04323592; Qin YY et al. Effectiveness of glucocorticoid therapy in patients with severe coronavirus disease 2019: protocol of a randomized controlled trial. Chin Med J (Engl). 2020 May 5;133(9):1080-1086. doi: 10.1097/CM9.0000000000000791. PubMed PMID: 32149773; PubMed Central PMCID: PMC7147272: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32149773
121 Treatment with inhaled corticoids in patients with COVID-19 admitted to hospital with pneumonia: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001616-18/ES
122 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s kolchicinem a COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid-19&term=colchicine&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search
123 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s ruxolitinibem a COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid-19&term=ruxolitinib&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search
124 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s baricitinibem a COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid-19&term=baricitinib&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search
125 Pre-proof: Yueping L et al. Efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol in adult patients with mild/moderate COVID-19: an exploratory randomized controlled trial https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/MEDJ1.pdf
126 Preprint: Yueping L et al. An exploratory randomized controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI): https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.19.20038984v2
127 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s lopinavirem a COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=covid-19+and+lopinavir&cntry=&state=&city=&dist=
128 Meyerowitz, EA, Vannier, AGL, Friesen, MGN, et al. Rethinking the role of hydroxychloroquine in the treatment of COVID‐19. The FASEB Journal. 2020; 34: 6027– 6037. https://doi.org/10.1096/fj.202000919
129 Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Ranst MV. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323:264‐268. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15351731?dopt=Abstract
130 Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019‐nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30:269‐271. https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0
131 Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS‐CoV‐2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double‐blinded, phase IIb cl. medRxiv. 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.20056424v2
132 Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID‐19: results of a randomized clinical trial. medRxiv. 2020 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v3
133 Mahévas M, Tran VT, Roumier M, et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ. 2020;369:m1844. Published 2020 May 14. doi:10.1136/bmj.m1844. https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1844
134 Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with COVID‐19: an open‐label, randomized, controlled trial. medRxiv. 2020 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.20060558v1
135 Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalization for pneumonia: associations with prednisone, disease‐modifying antirheumatic drugs, and anti‐tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum. 2006;54:628‐634 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.21568
136 Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Anti‐rheumatic drug use and risk of serious infections in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2007;46:1157‐1160. https://academic.oup.com/rheumatology/article/46/7/1157/2899485
137 Jang CH, Choi JH, Byun MS, Jue DM. Chloroquine inhibits production of TNF‐alpha, IL‐1beta and IL‐6 from lipopolysaccharide‐stimulated human monocytes/macrophages by different modes. Rheumatol. 2006;45:703‐710. https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1096/fj.202000919
138 Hung IF et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 8. pii: S0140-6736(20)31042-4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31042-4. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32401715. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31042-4/fulltext
139 Compassionate use programy schválené v Itálii: https://www.aifa.gov.it/programmi-di-uso-compassionevole-covid-19
140 Preprint: Clinical Outcomes and Plasma Concentrations 1 of Baloxavir Marboxil and Favipiravir in COVID-19 Patients: An Exploratory Randomized, Controlled Trial:
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.29.20085761v1.full.pdf
141 Preprint: Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1
142 COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Verze 18. 11. 2020 https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/
143 Chlorochin/Hydroxychlorochin: bezpečnostní opatření a sledování možných nežádoucích účinků u pacientů s COVID-19, aktualizace 14.5.2020, AEMPS (španělská léková agentura): https://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/medicamentosusohumano-3/seguridad-1/2020-seguridad-1/cloroquina-hidroxicloroquina-precauciones-y-vigilancia-de-posibles-reacciones-adversas-en-pacientes-con-covid-19/
144 Feng-Cai Zhu et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Published July 20, 2020. The Lancet. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31605-6 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31605-6/fulltext
145 Tisková zpráva spol. Sinovac, 13. 6. 2020: Sinovac Announces Positive Resputs of Phase I/II Clinical Trials for Inactivated Vaccine Candidate Against COVID-19: http://www.sinovac.com/?optionid=754&auto_id=904
146 Tisková zpráva spol. BioNTech 20. 7. 2020: Pfizer and BioNTech Announce Early Positive Update from German Phase 1/2 COVID-19 Vaccine Study, Including First T Cell Response Data https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/pfizer-and-biontech-announce-early-positive-update-german-phase
147 Preprint: Hongyi C et al. First Clinical Study Using HCV Protease Inhibitor Danoprevir to Treat Naive and Experienced COVID-19 Patients: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20034041v1
148 Preprint: Zhaowei C et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v3
149 Tisková zpráva spol. RedHill Pharma: RedHill Biopharma Receives FDA Approval for COVID-19 Clinical Study with Opaganib in the U.S., 8. 5. 2020: https://www.redhillbio.com/RedHill/Templates/showpage.asp?DBID=1&LNGID=1&TMID=178&FID=2432&PID=0&IID=15264
150 Tisková zpráva spol. RedHill Pharma: Additional Update on COVID-19 Compassionate Use with Opaganib in Israel Provided by RedHill Biopharma, 17. 4. 2020: https://www.redhillbio.com/RedHill/Templates/showpage.asp?DBID=1&LNGID=1&TMID=178&FID=2432&PID=0&IID=15258
151 Klinické hodnocení: Study to Evaluate the Safety and Efficacy of VIRAZOLE® in Hospitalized Adult Participants With Respiratory Distress Due to COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04356677
152 Tisková zpráva NIH: NIH clinical trial testing antiviral remdesivir plus anti-inflammatory drug baricitinib for COVID-19 begins, 8. 5. 2020: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-testing-antiviral-remdesivir-plus-anti-inflammatory-drug-baricitinib-covid-19-begins
153 Klinické hodnocení: Pilot study of single-dose bevacizumab as a treatment for acute respiratory distress syndrome in patients with COVID-19: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001541-39
154 Klinické hodnocení: Cohort Multiple randomized controlled trials open-label of immune modulatory drugs and other treatments in COVID-19 patients: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001246-18
155 Klinické hodnocení: IPH5401 (Anti-C5aR) in Combination With Durvalumab in Patients With Advanced Solid Tumors (STELLAR-001): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03665129?term=IPH5401&draw=2&rank=1#contacts
156 Klinické hodnocení: A double-blind, randomized study versus placebo of avdoralimab (IPH5401), an anti-C5aR antibody, in patients with COVID-19 induced pneumonia: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001686-36
157 Tisková zpráva spol. Innate Pharma: First Patient Dosed in Avdoralimab Phase II Clinical Trial in COVID-19 Patients with Severe Pneumonia, 28. 4. 2020: http://www.innate-pharma.com/en/news-events/press-releases/first-patient-dosed-avdoralimab-phase-ii-clinical-trial-covid-19-patients-severe-pneumonia
158 Klinické hodnocení: Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of canakinumab on cytokine release syndrome in patients with COVID-19-induced pneumonia (CAN-COVID): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=covid-19+canakinumab
159 Klinické hodnocení: Study of Efficacy and Safety of Canakinumab Treatment for CRS in Participants With COVID-19-induced Pneumonia (CAN-COVID): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04362813?term=canakinumab&cond=covid-19&draw=2&rank=1
160 Wang C, Li W, Drabek D, et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection [published correction appears in Nat Commun. 2020 May 14;11(1):2511]. Nat Commun. 2020;11(1):2251. Published 2020 May 4. doi:10.1038/s41467-020-16256-y: https://www.nature.com/articles/s41467-020-16256-y
161 Tisková zpráva spol. Regeneron: Regeneron Announces Important Advances in Novel COVID-19 antibody program, 17. 3. 2020: https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-important-advances-novel-covid-19-antibody/
162 Tisková zpráva spol. Regeneron, 6. 7. 2020, Regeneron announces start of REGN-CoV-2 Phase 3 COVID-19 prevention Trial in collaboration with NIAID: https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-start-regn-cov2-phase-3-covid-19-prevention
163 Tisková zpráva spol. Sorrento Therapeutics: STI-1499, A Potent Anti-SARS-CoV-2 Antibody, Demonstrates Ability To Completely Inhibit In Vitro Virus Infection In Preclinical Studies, 15. 5. 2020: https://investors.sorrentotherapeutics.com/news-releases/news-release-details/sti-1499-potent-anti-sars-cov-2-antibody-demonstrates-ability
164 Klinické hodnocení: Preliminary randomized controlled trial of poractant alfa (Curosurf®) by fiberoptic bronchoscopy-directed endobronchial administration in acute respiratory distress syndrome (ARDS) due to COVID-19 viral pneumonia. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001598-66
165 Dokument otázek a odpovědí WHO: HCQ a COVID-19, 26. 5. 2020: https://www.who.int/news-room/q-a-detail/q-a-hydroxychloroquine-and-covid-19
166 Recruitment to the RECOVERY trial (including the Hydroxychloroquine arm) remains open; dopis zkoušejícím ve Velké Británii, 24. 5. 2020: https://www.recoverytrial.net/files/professional-downloads/recovery_noticetoinvestigators_2020-05-24_1422.pdf
167 Mezinárodní randomizovaná studie další léčby COVID-19 u hospitalizovaných pacientů, kteří jsou léčeni standardní péčí (SOLIDARITY): https://sukl.gov.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49531
168 Klinická studie: A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pirfenidone With Novel Coronavirus Infection: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04282902
169 Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30225-3/fulltext
170 Klinická studie: Efficacy and Safety of Nintedanib in the Treatment of Pulmonary Fibrosis in Patients With Moderate to Severe COVID -19: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338802?term=nintedanib&cond=covid&draw=2&rank=1
171 Gaspari V, Zengarini C, Greco S, Vangeli V, Mastroianni A. Side effects of ruxolitinib in patients with SARS-CoV-2 infection: two case reports [published online ahead of print, 2020 May 22]. Int J Antimicrob Agents. 2020;106023. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.106023: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7243754/
172 Klinická studie: A Phase 3 Open-label, Randomized, Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intravenously Administered Ravulizumab Compared with Best Supportive Care in Patients with COVID-19 Severe Pneumonia, Acute Lung Injury, or Acute Respiratory Distress Syndrome: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001497-30
173 Barrett et al.: Fibrinolytic Therapy for Refractory COVID-19 Acute Respiratory Distress Syndrome: Scientific Rationale and Review: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/rth2.12357
174 Klinické hodnocení: Thrombosis and Covid-19 (COVBIO): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04366778?term=alteplase&cond=COVID-19&draw=2&rank=3
175 Klinické hodnocení: A pilot, open label, phase II clinical trial of nebulised recombinant tissue-Plasminogen Activator (rtPA)in patients with COVID-19 ARDS: The Plasminogen Activator COVID-19 ARDS (PACA) trial: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04356833?term=alteplase&cond=COVID-19&draw=2&rank=2
176 Klinické hodnocení: Fibrinolytic Therapy to Treat ARDS in the Setting of COVID-19 Infection (NCT04357730): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04357730?term=alteplase&cond=COVID-19&draw=2&rank=1
177 Open letter to MR Mehra, SS Desai, F Ruschitzka, and AN Patel, authors of “Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis”. Lancet. 2020 May 22:S0140-6736(20)31180-6. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31180-6. PMID: 32450107 and to Richard Horton (editor of The Lancet). Concerns regarding the statistical analysis and data integrity: https://statmodeling.stat.columbia.edu/wp-content/uploads/2020/05/Open-Letter-the-statistical-analysis-and-data-integrity-of-Mehra-et-al_Final-1.pdf
178 Retraction: „Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis“, 4. 6. 2020: https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140673620313246
179 WHO: “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments, Update on hydroxychloroquine, aktualizace 4. 6. 2020: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments
180 Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19 [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2016638. doi:10.1056/NEJMoa2016638. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638?query%3Dfeatured_home=
181 Zpráva EMA: COVID-19: reminder of the risks of chloroquine and hydroxychloroquine, 29. 5. 2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/covid-19-reminder-risks-chloroquine-hydroxychloroquine_en.pdf
182 Hoffmann et al., Nafamostat Mesylate Blocks Activation of SARS-CoV-2: New Treatment Option for COVID-19. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2020 June: 64:e00754-20. https://aac.asm.org/content/64/6/e00754-20.long#F1
183 Klinické hodnocení: RAndomized Clinical Trial in COvid19 Patients to Assess the Efficacy of the Transmembrane Protease Serine 2 (TMPRSS2) Inhibitor NAfamostat (RACONA Study): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04352400#contacts
184 Informace o léčivé látce nafamostat z databáze DrugBank: https://www.drugbank.ca/drugs/DB12598
185 Kumar et. al., Battling COVID-19: using old weapons for a new enemy. Trop Dis Travel Med Vaccines. 2020; 6: 6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7237624/
186 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s nitazoxanidem u COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID&term=Nitazoxanide&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search
187 Informace o léčivé látce nitazoxanid z databáze DrugBank: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00507
188 Diao et al.: Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), Frontiers in Immunology, 2020: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.18.20024364v1.full.pdf
189 Zhang W, Zhao Y, Zhang F, et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China. Clin Immunol. 2020;214:108393. doi:10.1016/j.clim.2020.108393 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32222466/
190 Omarjee L, Janin A, Perrot F, Laviolle B, Meilhac O, Mahe G. Targeting T-cell senescence and cytokine storm with rapamycin to prevent severe progression in COVID-19 [published online ahead of print, 2020 May 13]. Clin Immunol. 2020;216:108464. doi:10.1016/j.clim.2020.108464. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7217787/
191 Klinické hodnocení: Sirolimus in COVID-19 Phase 1 (SirCO-1): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04371640
192 Klinické hodnocení: Sirolimus Treatment in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia (SCOPE) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04341675?cond=sirolimus+and+covid-19&draw=2&rank=2
193 Webové stránky spol. Curevac: https://www.curevac.com/covid-19
194 The Lancet Haematology. COVID-19 coagulopathy: an evolving story. Lancet Haematol. 2020;7(6):e425. doi:10.1016/S2352-3026(20)30151-4: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32470428/?from_single_result=COVID-19+coagulopathy%3A+an+evolving+story
195 Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19 [published online ahead of print, 2020 May 27]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2015301. doi:10.1056/NEJMoa2015301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32459919/
196 Tisková zpráva EMA, 8. 6. 2020: EMA receives application for conditional authorisation of first COVID-19 treatment in the EU: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-receives-application-conditional-authorisation-first-covid-19-treatment-eu
197 Tisková zpráva spol. Novavax, 23. 7. 2020: Novavax and FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Initiate Large Scale Manufacturing of COVID-19 Vaccine Candidate, https://ir.novavax.com/news-releases/news-release-details/novavax-and-fujifilm-diosynth-biotechnologies-initiate-large
198 Tisková zpráva University of Oxford, 5. 6. 2020: No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19 https://www.recoverytrial.net/news/statement-from-the-chief-investigators-of-the-randomised-evaluation-of-covid-19-therapy-recovery-trial-on-hydroxychloroquine-5-june-2020-no-clinical-benefit-from-use-of-hydroxychloroquine-in-hospitalised-patients-with-covid-19
199 Klinické hodnocení: Hydroxychlorochin a azithromycin v léčbě COVID-19: otevřená, randomizovaná kontrolovaná klinická studie hodnotící kombinační léčbu u pacientů s potvrzenou SARS-CoV-2 infekcí. https://sukl.gov.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49631
200 Belgian Society on Thrombosis and Hemostasis: Anticoagulation management in COVID-19 positive patients – BSTH consensus guideline, https://covid-19.sciensano.be/sites/default/files/Covid19/COVID-19_Anticoagulation_Management.pdf
201 Tisková zpráva University of Oxford, 16. 6. 2020: Low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID-19: https://www.recoverytrial.net/files/recovery_dexamethasone_statement_160620_final.pdf
202 Tisková zpráva WHO, 16. 6. 2020: WHO welcomes preliminary results about dexamethasone use in treating critically ill COVID-19 patients https://www.who.int/news-room/detail/16-06-2020-who-welcomes-preliminary-results-about-dexamethasone-use-in-treating-critically-ill-covid-19-patients
203 Food and Drug Administration (FDA) revocation the Emergency Use Authorization (EUA) for emergency use of oral formulations of chloroquine phosphate (CQ) and hydroxychloroquine sulfate (HCQ), 15. 6. 2020: https://www.fda.gov/media/138945/download
204 WHO: “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments, Update on hydroxychloroquine, aktualizace 17. 6. 2020: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments
205 Vicki Osborne, Miranda Davies, Sandeep Dhanda, Debabrata Roy, Samantha Lane, Alison Evans, Saad AW Shakir: Systematic benefit-risk assessment for the use of chloroquine or hydroxychloroquine as a treatment for COVID-19: Establishing a dynamic framework for rapid decision-making: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.07.20093989v2
206 Tisková zpráva: National Institutes of Health (NIH), 20. 6. 2020: NIH halts clinical trial of hydroxychloroquine. Study shows treatment does no harm, but provides no benefit https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-halts-clinical-trial-hydroxychloroquine
207 De Meyer S, Bojkova D, Cinatl J, et al. Lack of antiviral activity of darunavir against SARS-CoV-2 [published online ahead of print, 2020 May 29]. Int J Infect Dis. 2020;97:7-10. doi:10.1016/j.ijid.2020.05.085: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971220303921
208 Jun Chen, Lu Xia, Li Liu, Qingnian Xu, Yun Ling, Dan Huang, Wei Huang, Shuli Song, Shuibao Xu, Yingzhong Shen, Hongzhou Lu, Antiviral Activity and Safety of Darunavir/Cobicistat for Treatment of COVID-19, Open Forum Infectious Diseases, ofaa241, https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa241; https://academic.oup.com/ofid/advance-article/doi/10.1093/ofid/ofaa241/5860459
209 Tisková zpráva EMA 25. 6. 2020: First COVID-19 treatment recommended for EU authorisation: https://www.ema.europa.eu/en/news/first-covid-19-treatment-recommended-eu-authorisation
210 Kelleni MT. Nitazoxanide/azithromycin combination for COVID-19: A suggested new protocol for early management. Pharmacol Res. 2020;157:104874. doi:10.1016/j.phrs.2020.104874 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7192107/pdf/main.pdf
211 Preprint 22. 6. 2020: Montenegro MF et al. HIV protease inhibitors saquinavir and nelfinavir are potent inhibitors of cathepsin L activity: A potential treatment for COVID-19 patients: https://www.researchsquare.com/article/rs-37258/v1
212 Cumhur Cure, M., Kucuk, A. & Cure, E. Colchicine may not be effective in COVID-19 infection; it may even be harmful?. Clin Rheumatol 39, 2101–2102 (2020). https://doi.org/10.1007/s10067-020-05144-x. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10067-020-05144-x
213 Tisková zpráva Evropské komise, 18. 6. 2020: Coronavirus: Using European supercomputing, EU-funded research project announces promising results for potential treatment: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_20_890
214 Smetana K Jr, Brábek J. Role of Interleukin-6 in Lung Complications in Patients With COVID-19: Therapeutic Implications. In Vivo. 2020;34(3 Suppl):1589-1592. doi:10.21873/invivo.11947 http://iv.iiarjournals.org/content/34/3_suppl/1589.long
215 Registr léčivých přípravků EU: Veklury (remdesivir): https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1459.htm
216 Tisková zpráva WHO, 4. 7. 2020: WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for COVID-19: https://www.who.int/news-room/detail/04-07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine-and-lopinavir-ritonavir-treatment-arms-for-covid-19
217 Preprint 1. 7. 2020: Arshad S et al.Treatment with Hydroxychloroquine, Azithromycin, and Combination in Patients Hospitalized with COVID-19. International Journal of Infectious Diseases. https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)30534-8/fulltext
218 Preprint 16. 6. 2020: Sbidian E et al. Hydroxychloroquine with or without azithromycin and in-hospital mortality or discharge in patients hospitalized for COVID-19 infection: a cohort study of 4,642 in-patients in France: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.16.20132597v1
219 Otázky a odpovědi WHO k dexamethasonu a COVID-19, 25. 6. 2020: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/question-and-answers-hub/q-a-detail/q-a-dexamethasone-and-covid-19
220 Tisková zpráva AIFA, 17. 6. 2020: COVID-19: Studio randomizzato italiano, nessun beneficio dal tocilizumab, https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-studio-randomizzato-italiano-nessun-beneficio-dal-tocilizumab
221 Tisková zpráva spol. Regeneron, 27. 4. 2020: Regeneron and Sanofi Provide Update on U.S. Phase 2/3 Adaptive-Designed Trial of Kevzara® (sarilumab) in Hospitalized COVID-19 Patients, https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-provide-update-us-phase-23-adaptive
222 Tisková zpráva spol. Regeneron, 2. 7. 2020: Regeneron and Sanofi Provide Update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 U.S. Trial in COVID-19 Patients, https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-provide-update-kevzarar-sarilumab-phase-3
223 Tisková zpráva University of Oxford, 29. 6. 2020: No clinical benefit from use of lopinavir-ritonavir in hospitalised COVID-19 patients studied in RECOVERY: https://www.recoverytrial.net/news/no-clinical-benefit-from-use-of-lopinavir-ritonavir-in-hospitalised-covid-19-patients-studied-in-recovery
224 Neubauer, A., Wiesmann, T., Vogelmeier, C.F. et al. Ruxolitinib for the treatment of SARS-CoV-2 induced acute respiratory distress syndrome (ARDS). Leukemia (2020). https://doi.org/10.1038/s41375-020-0907-9 https://www.nature.com/articles/s41375-020-0907-9
225 Swamy Yeleswaram, Paul Smith, Timothy Burn, Maryanne Covington, Ashish Juvekar, Yanlong Li, Peg Squier, Peter Langmuir, Inhibition of cytokine signaling by ruxolitinib and implications for COVID-19 treatment, Clinical Immunology, Volume 218, 2020, 108517, ISSN 1521-6616, https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108517: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521661620303971
226 Preprint: Cantini et al. Beneficial impact of Baricitinib in COVID-19 moderate pneumonia; multicentre study, 24. 6. 2020: https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30433-3/fulltext
227 Tisková zpráva RedHill Biopharma, 29. 6. 2020: RedHill Biopharma Receives Approval for COVID-19 Phase 2/3 Study with Opaganib in the UK https://www.redhillbio.com/RedHill/Templates/showpage.asp?DBID=1&LNGID=1&TMID=178&FID=2432&PID=0&IID=16270
228 Klinická studie: A phase 2/3 study to determine the efficacy, safety and immunogenicity of the candidate Coronavirus Disease (COVID-19) vaccine ChAdOx1 nCoV-19 in healthy UK volunteers: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04400838?term=NCT04400838&draw=2&rank=1
229 Tisková zpráva spol. Praha Vaccines a.s., 2. 6. 2020: Novavax kupuje Praha Vaccines v České republice: https://www.prahavaccines.cz/l/novavax/
230 Tisková zpráva spol. Synairgen, 20. 7. 2020: Synairgen announces positive results from trial of SNG001 in hospitalised COVID-19 patients: https://www.synairgen.com/wp-content/uploads/2020/07/200720-Synairgen-announces-positive-results-from-trial-of-SNG001-in-hospitalised-COVID-19-patients.pdf
231 Tisková zpráva EMA, 24. 7. 2020: EMA starts review of dexamethasone for treating adults with COVID-19 requiring respiratory support: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-review-dexamethasone-treating-adults-covid-19-requiring-respiratory-support
232 FDA: Recommendations for Investigational COVID-19 Convalescent Plasma, 1. 5. 2020: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/recommendations-investigational-covid-19-convalescent-plasma#Patient%20Eligibility
233 WHO: Maintaining a safe and adequate blood supply during the pandemic outbreak of coronavirus disease (COVID-19), 10. 7. 2020: https://www.who.int/publications/i/item/maintaining-a-safe-and-adequate-blood-supply-during-the-pandemic-outbreak-of-coronavirus-disease-(covid-19)
234 (Preprint): Real-world Experience with Favipiravir for Treatment of COVID-19 in Thailand: Results from a Multi-center Observational Study. Pinyo Rattanaumpawan, Supunnee Jirajariyavej, Kanokorn Lerdlamyong, Nattawan Palavutitotai, Jatuporn Saiyarin medRxiv 2020.06.24.20133249; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.24.20133249: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.24.20133249v3
235 Doi, K., Ikeda, M., Hayase, N. et al. Nafamostat mesylate treatment in combination with favipiravir for patients critically ill with Covid-19: a case series. Crit Care 24, 392 (2020). https://doi.org/10.1186/s13054-020-03078-z https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-020-03078-z
236 Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019: The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(6):e2013136. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.13136 https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2767593
237 Kobak, S. Comment on “Colchicine may not be effective in COVID-19 infection; it may even be harmful?”. Clin Rheumatol 39, 2487–2488 (2020). https://doi.org/10.1007/s10067-020-05233-x https://link.springer.com/article/10.1007/s10067-020-05233-x#citeas
238 Huet, Thomas et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. The Lancet Rheumatology, Volume 2, Issue 7, e393 – e400 https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(20)30164-8/fulltext
239 Tisková zpráva spol. Ergomed, 2. 4. 2020: Update on Siltuximab Clinical Study: Interim Analysis Data for Siltuximab-Treated COVID-19 Patients: https://www.ergomedplc.com/update-on-siltuximab-clinical-study-interim-analysis-data-for-siltuximab-treated-covid-19-patients/
240 Tisková zpráva spol. inflaRx, 17. 6. 2020: 06-2020-InflaRx Reports Encouraging Topline Results from the Exploratory Phase II Part of the Adaptive Randomized Phase II/III Trial of IFX-1 in COVID-19: https://www.inflarx.de/Home/Investors/Press-Releases/06-2020-InflaRx-Reports-Encouraging-Topline-Results-from-the-Exploratory-Phase-II-Part-of-the-Adaptive-Randomized-Phase-II-III-Trial-of-IFX-1-in-COVID-19.html
241 Srivastava A. Itolizumab in Psoriasis. Indian J Dermatol. 2017;62(4):418-421. doi:10.4103/ijd.IJD_467_16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5527725/
242 Klinické hodnocení: Efficacy and Safety of Itolizumab in COVID-19 Complications https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04475588
243 Biocon’s drug Itolizumab gets approval to treat Covid-19, 13. 7. 2020: https://www.pharmaceutical-technology.com/news/biocon-itolizumab-approval/
244 (Preprint) Qiang W et al. Efficacy and Safety of Leflunomide for Refractory COVID-19: An Open-label Controlled Study. HumedRxiv 2020.05.29.20114223; doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.29.20114223 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.29.20114223v1
245 Tisková zpráva Evropské komise, 14. 8. 2020: Coronavirus: Commission reaches first agreement on a potential vaccine: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_20_1438
246 Tisková zpráva Evropské komise, 31. 7. 2020: Coronavirus: Commission concludes talks to secure future coronavirus vaccine for Europeans: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_20_1439
247 Tisková zpráva Evropské komise, 13. 8. 2020: Coronavirus: Commission concludes further talks to secure future vaccine: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_20_1481
248 Tisková zpráva spol. CureVac, 20. 8. 2020, CureVac and European Commission in Advanced Discussions to Supply up to 405 million doses of potential mRNA-based COVID-19 Vaccine: https://www.curevac.com/en/2020/08/20/curevac-and-european-commission-in-advanced-discussions-to-supply-up-to-405-million-doses-of-potential-mrna-based-covid-19-vaccine/
249 Tisková zpráva spol. Novavax, 14. 8. 2020, Novavax and UK Government Announce Collaboration and Purchase Agreement for Novavax’ COVID-19 Vaccine Candidate https://ir.novavax.com/news-releases/news-release-details/novavax-and-uk-government-announce-collaboration-and-purchase
250 RNA-Based COVID-19 Vaccine BNT162b2 Selected for a Pivotal Efficacy Study. Edward E. Walsh et al, medRxiv 2020.08.17.20176651; doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.17.20176651 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.17.20176651v1.full.pdf
251 Tisková zpráva spol. Glenmark Pharmaceuticals Ltd., 22. 7. 2020, Glenmark Announces Top-Line Results From Phase 3 Clinical Trial of Favipiravir in Patients with Mild to Moderate COVID-19: https://www.glenmarkpharma.com/sites/default/files/Glenmark-Announces-Top-Line-Results-From-Phase-3%20-Clinical.pdf
252 Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(6):517-525. doi:10.1056/NEJMoa2016638 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638
253 Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, et al. Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19: A Randomized Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 16]. Ann Intern Med. 2020;M20-4207. doi:10.7326/M20-4207 https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-4207
254 Oriol Mitjà, PhD et al, Hydroxychloroquine for Early Treatment of Adults with Mild Covid-19: A Randomized-Controlled Trial, Clinical Infectious Diseases, , ciaa1009, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1009: https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1009/5872589
255 Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary results from a multi-centre, randomized, controlled trial. Peter Horby et al, medRxiv 2020.07.15.20151852; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20151852 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.15.20151852v1
256 Klinické hodnocení (databáze ClinicalTrials.gov): Early Infusion of Vitamin C for Treatment of Novel COVID-19 Acute Lung Injury (EVICT-CORONA-ALI) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04344184
257 Klinické hodnocení (databáze ClinicalTrials.gov): Vitamin D and COVID-19 Management: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04385940
258 Tisková zpráva Evropské komise, 29. 7. 2020: Evropská komise zajišťuje přístup EU k přípravku Remdesivir k léčbě onemocnění COVID-19: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/cs/ip_20_1416
259 Merck pushes ahead on COVID-19 treatment, vaccines, Bloomber News, 31. 7. 2020: https://www.bnnbloomberg.ca/merck-pushes-ahead-on-covid-19-treatment-vaccines-1.1473855
260 Přehled klinických hodnocení (databáze ClinicalTrials.gov) s látkou EIDD-2801 (k 21. 8. 2020): https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=EIDD-2801&cntry=&state=&city=&dist=
261 Cao Y, Wei J, Zou L, et al. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):137-146.e3. doi:10.1016/j.jaci.2020.05.019: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091674920307387
262 Four new studies show AI-discovered rheumatoid drug could treat Covid-19, sifted.eu: https://sifted.eu/articles/benevolentai-covid-19-drug/
263 RedHill Biopharma Accelerates Phase 2/3 COVID-19 Program with Addition of Brazil and Mexico, 22. 7. 2020: https://www.globenewswire.com/news-release/2020/07/22/2065693/0/en/RedHill-Biopharma-Accelerates-Phase-2-3-COVID-19-Program-with-Addition-of-Brazil-and-Mexico.html
264 De Luca G, Cavalli G, Campochiaro C, et al. GM‑CSF blockade with mavrilimumab in severe COVID‑19 pneumonia and systemic hyperinflammation: a single-centre, prospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020; published online June 16. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30170-3
265 Klinické hodnocení: EudraCT 2020-001795-15 (A randomized, double blind, placebo-COntrolled trial of MavrilimumaB for Acute respiratory failure due To COVID-19 pneumonia with hyperinflammation: the COMBAT-19 trial): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001795-15/IT
266 Tisková zpráva společnosti AstraZeneca, 9. 9. 2020: Statement on AstraZeneca Oxford SARS-CoV-2 vaccine, AZD1222, COVID-19 vaccine trials temporary pause: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/statement-on-astrazeneca-oxford-sars-cov-2-vaccine-azd1222-covid-19-vaccine-trials-temporary-pause.html
267 Tisková zpráva FDA, 23. 8. 2020: FDA Issues Emergency Use Authorization for Convalescent Plasma as Potential Promising COVID–19 Treatment, Another Achievement in Administration’s Fight Against Pandemic: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-emergency-use-authorization-convalescent-plasma-potential-promising-covid-19-treatment
268 WHO Corticosteroids for COVID-19 living guidance: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1
269 Tisková zpráva EMA 2. 9. 2020: EMA receives application for marketing authorisation of Dexamethasone Taw for COVID-19: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-receives-application-marketing-authorisation-dexamethasone-taw-covid-19
270 Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2020 Aug 21]. JAMA. 2020;e2016349. doi:10.1001/jama.2020.16349: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2769871
271 Tisková zpráva společnosti sanofi 1. 9. 2020: Sanofi provides update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 trial in severe and critically ill COVID-19 patients outside the U.S. https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-09-01-07-00-00
272 Tisková zpráva společnosti AstraZeneca, 12. 9. 2020: COVID-19 vaccine AZD1222 clinical trials resumed in the UK: https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2020/covid-19-vaccine-azd1222-clinical-trials-resumed-in-the-uk.html
273 Tisková zpráva EMA, 18. 9. 2020: EMA endorses use of dexamethasone in COVID-19 patients on oxygen or mechanical ventilation: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-endorses-use-dexamethasone-covid-19-patients-oxygen-mechanical-ventilation
274 Tisková zpráva Evropské komise, 9. 9. 2020: Coronavirus: Commission completes vaccines portfolio following talks with a sixth manufacturer: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_20_1556
275 Webové stránky Immutep, LAG-3, an immune checkpoint molecule: https://www.immutep.com/technology/lag-3-technology.html
276 Databáze klinických hodnocení SÚKL, Klinické hodnocení „Účinnost a bezpečnost léčby Eftilagimodem alfa imunitní modulací u onemocnění COVID-19 (studie EAT COVID)“: https://sukl.gov.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49670
277 Tisková zpráva společnosti Fujifilm, 23. 9. 2020: Anti-influenza drug Avigan® Tablet Meets Primary Endpoint in Phase III Clinical Trial in Japan for COVID-19 patients: https://www.fujifilm.com/jp/en/news/hq/5451
278 Tisková zpráva společnosti Johnson and Johnson, 23. 9. 2020: Johnson & Johnson Initiates Pivotal Global Phase 3 Clinical Trial of Janssen’s COVID-19 Vaccine Candidate https://www.jnj.com/johnson-johnson-initiates-pivotal-global-phase-3-clinical-trial-of-janssens-covid-19-vaccine-candidate
279 Tisková zpráva EMA 1. 10. 2020: EMA starts first rolling review of a COVID-19 vaccine in the EU: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-first-rolling-review-covid-19-vaccine-eu
280 Tisková zpráva EMA 6. 10. 2020: EMA starts second rolling review of a COVID-19 vaccine: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-second-rolling-review-covid-19-vaccine
281 Stanovisko Výboru CHMP EMA doporučující registraci akalabrutinibu v indikaci léčby chronické lymfatické leukémie (CLL): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/calquence#opinion-section
282 Roschewski M et al. Inhibition of Bruton tyrosine kinase in patients with severe COVID-19. Sci Immunol. 2020 Jun 5;5(48):eabd0110. doi: 10.1126/sciimmunol.abd0110. Epub 2020 Jun 5. PMID: 32503877; PMCID: PMC7274761. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7274761/
283 Tisková zpráva společnosti AstraZeneca, 14. 4. 2020: AstraZeneca initiates CALAVI clinical trial with Calquence against COVID-19: https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2020/astrazeneca-initiates-calavi-clinical-trial-with-calquence-against-covid-19.html
284 Treon SP, Castillo JJ, Skarbnik AP, et al. The BTK inhibitor ibrutinib may protect against pulmonary injury in COVID-19-infected patients. Blood. 2020;135(21):1912-1915. doi:10.1182/blood.2020006288: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7243149/
285 Shannon A et al. Rapid incorporation of Favipiravir by the fast and permissive viral RNA polymerase complex results in SARS-CoV-2 lethal mutagenesis. Nat Commun. 2020 Sep 17;11(1):4682. doi: 10.1038/s41467-020-18463-z. PMID: 32943628; PMCID: PMC7499305. https://www.nature.com/articles/s41467-020-18463-z
286 Brunetti L et al. Colchicine to Weather the Cytokine Storm in Hospitalized Patients with COVID-19. J Clin Med. 2020 Sep 14;9(9):E2961. doi: 10.3390/jcm9092961. PMID: 32937800. https://www.mdpi.com/2077-0383/9/9/2961
287 Ribeiro SA, Lopes C, Amaral R, Amaral A. The therapeutic potential of colchicine in the complications of COVID19. Could the immunometabolic properties of an old and cheap drug help? Metabol Open. 2020 Jul 21;7:100045. doi: 10.1016/j.metop.2020.100045. PMID: 32808940; PMCID: PMC7373059. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589936820300256
288 Gozzetti, A., Capochiani, E. & Bocchia, M. The Janus kinase 1/2 inhibitor ruxolitinib in COVID-19. Leukemia 34, 2815–2816 (2020). https://www.nature.com/articles/s41375-020-01038-8
289 Tisková zpráva spol. Lilly, 14. 9. 2020: Baricitinib in Combination with Remdesivir Reduces Time to Recovery in Hospitalized Patients with COVID-19 in NIAID-Sponsored ACTT-2 Trial. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/baricitinib-combination-remdesivir-reduces-time-recovery
290 Klinická studie NCT04261426: The Efficacy of Intravenous Immunoglobulin Therapy for Severe 2019-nCoV Infected Pneumonia, ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04261426
291 Tisková zpráva NIH, 13. 10. 2020: NIH study aims to identify promising COVID-19 treatments for larger clinical trials. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-aims-identify-promising-covid-19-treatments-larger-clinical-trials
292 Tisková zpráva ANSM, 23. 10. 2020: L’ANSM publie sa décision sur la demande d’une RTU pour l’hydroxychloroquine dans la prise en charge de la maladie Covid-19 – Point d’Information: https://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/L-ANSM-publie-sa-decision-sur-la-demande-d-une-RTU-pour-l-hydroxychloroquine-dans-la-prise-en-charge-de-la-maladie-Covid-19-Point-d-Information
293 Webové stránky spol. Moderna: COVE Study: Participate to Make a World of Difference. https://www.modernatx.com/cove-study
294 Klinické hodnocení NCT04526990: Phase III Trial of A COVID-19 Vaccine of Adenovirus Vector in Adults 18 Years Old and Above, ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04526990
295 Tisková zpráva spol. Novavax, 27. 10. 2020: Novavax Provides Phase 3 COVID-19 Vaccine Clinical Development Update: https://ir.novavax.com/news-releases/news-release-details/novavax-provides-phase-3-covid-19-vaccine-clinical-development
296 Tisková zpráva spol. Curevac, 2. 11. 2020: CureVac Reports Positive Interim Phase 1 Data for its COVID-19 Vaccine Candidate, CVnCoV https://www.curevac.com/en/2020/11/02/curevac-reports-positive-interim-phase-1-data-for-its-covid-19-vaccine-candidate-cvncov/
297 Tisková zpráva společnosti Johnson & Johnson, aktualizace 4. 10. 2020: Johnson & Johnson Posts Interim Results from Phase 1/2a Clinical Trial of its Janssen COVID-19 Vaccine Candidate https://www.jnj.com/johnson-johnson-posts-interim-results-from-phase-1-2a-clinical-trial-of-its-janssen-covid-19-vaccine-candidate
298 Tisková zpráva FDA, 22. 10. 2020, FDA Approves First Treatment for COVID-19: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-covid-19
299 Tisková zpráva spol. Takeda, 6. 3. 2020: Rajeev Venkayya, President, Global Vaccine Business Unit on the Latest on the Coronavirus and Takeda. https://www.takeda.com/newsroom/featured-topics/rajeev-venkayya-president-global-vaccine-business-unit-on-the-latest-on-the-coronavirus-and-takeda/
300 Gareca M., Baga L, Herr D. A Case Report of a COVID-19 Patient Treated with the Selective Inhibitor of Nuclear Export (SINE) Drug, Selinexor, Annals of Case reports (ISSN 2574-7754), 28 September 2020, https://www.gavinpublishers.com/articles/case-report/Annals-of-Case-Reports/a-case-report-of-a-covid-19-patient-treated-with-the-selective-inhibitor-of-nuclear-export-sine-drug-selinexor
301 Klinické hodnocení: EudraCT 2020-001411-25: A Phase 2 Randomized Single-Blind Study to Evaluate the Activity and Safety of Low Dose Oral Selinexor (KPT-330) in Patients with Severe COVID-19 Infection, www.clinicaltrialsregister.eu, https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=+2020-001411-25
302 Tisková zpráva společnosti Karyopharm Therapeutics, Karyopharm Announces Selinexor Clinical Data to be Presented at the International Society for Influenza and Other Respiratory Virus Diseases Antiviral Group Virtual Conference on Therapeutics for COVID-19 https://investors.karyopharm.com/2020-10-06-Karyopharm-Announces-Selinexor-Clinical-Data-to-be-Presented-at-the-International-Society-for-Influenza-and-Other-Respiratory-Virus-Diseases-Antiviral-Group-Virtual-Conference-on-Therapeutics-for-COVID-19
303 Morales-Ortega A. and col, Imatinib for COVID-19: A case report. Clinical Immunology 2020 Sept, 218: 108518, doi 10.1016/j.clim.2020.108518, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7319919/
304 Assaad H.S, Imatinib a Tyrosine Kinase Inhibitor: a potential treatment for SARS-Cov -2 induced pneumonia, Alexandria Journal of Medicine, Vol. 56, 2020 issue 1, p. 68-72, doi: https://doi.org/10.1080/20905068.2020.1778417, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/20905068.2020.1778417
305 Klinické hodnocení NCT04394416: Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial on the Safety and Efficacy of Imatinib for Hospitalized Adults With COVID-19, clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04394416
306 Mulgaonkar N. and col, Bcr-Abl tyrosine inhibitor imatinib as a potential drug for COVID-19, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.18.158196v1
307 Weisberg E. and col, Repurposing of Kinase Inhibitors for Treatment of Covid-19, Pharmaceutical Research 37, article number 167 (2020), https://link.springer.com/article/10.1007/s11095-020-02851-7
308 Helong Z, Mendenhall M, Deininger M.W. Imatinib is not a potent anti-SARS-CoV-2 drug. 2020 Sep 30; Leukemia 34, 3085-3087)2020). https://www.nature.com/articles/s41375-020-01045-9
309 Robertson S. Existing drug masinitib identified as potential inhibitor of SARS-CoV-2, News Medical Life Sciences, Sep 2 2020, https://www.news-medical.net/news/20200902/Existing-drug-masitinib-identified-as-potential-inhibitor-of-SARS-CoV-2.aspx
310 AB Science, New independent research reveals that masitinib has direct anti-viral aktivity against the SARS-Cov-2 virus in vitro and is a promising candidate for treating Covid-19, GlobeNewswire, September 02, 2020 https://www.globenewswire.com/news-release/2020/09/02/2087968/0/en/AB-Science-New-independent-research-reveals-that-masitinib-has-direct-anti-viral-activity-against-the-SARS-CoV-2-virus-in-vitro-and-is-a-promising-candidate-for-treating-COVID-19.html
311 Drayman N. and col., Drug repurposing screen identified masitinib as a 3CLpro inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2 in vitro, doi: /10.1101/2020.08.31.274639, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.31.274639v1
312 Klinické hodnocení: EudraCT 2020-001635-27: A Phase 2, Randomized, Open-label Clinical Trial comparing the Safety and Efficacy of Hydroxychloroquine, and Standard of Care to a Combination of Masitinib, Isoquercetin, and Standard of Care for the Treatment of Hospitalized Moderate and Severe COVID-19 Patients: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=masitinib
313 Klinické hodnocení NCT04350593: Dapagliflozin in Respiratory Failure in Patients With COVID-19 (DARE-19), clinicaltrials.gov, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04350593
314 Klinické hodnocení NCT04393246: mulTi-Arm Therapeutic Study in Pre-ICu Patients Admitted With Covid-19 – Experimental Drugs and Mechanisms (TACTIC-E), clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04393246
315 Klinické hodnocení: EudraCT 2020-002229-27 (mulTi-Arm Therapeutic study in pre-ICu patients admitted with Covid-19 – Experimental drugs and mechanisms): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-002229-27/GB
316 Schaffer, R. DARE-19: Dapagliflozin could target key mechanisms activated in COVID-19,22.8.2020, https://www.healio.com/news/endocrinology/20200822/dare19-dapagliflozin-could-target-key-mechanisms-activated-in-covid19
317 Chatterjee S., SGLT-2 inhibitors for COVID-19 – A miracle waiting to happen or just another beat around the bush? Prim Care Diabets 2020 Oct, 14 (5), 564-565 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7254022/
318 Klinické hodnocení NCT04351243: A Study to Assess the Efficacy and Safety of Gimsilumab in Subjects With Lung Injury or Acute Respiratory Distress Syndrome Secondary to COVID-19 (BREATHE). ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04351243
319 Klinické hodnocení, EudraCT číslo: 2020-001759-42. A randomized, double-blind, placebo-controlled, study evaluating the efficacy and safety of otilimab IV in patients with severe pulmonary COVID-19 related disease. ClinicalTrialsRegister.eu https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001759-42
320 Klinické hodnocení NCT04376684: Investigating Otilimab in Patients With Severe Pulmonary COVID-19 Related Disease (OSCAR), ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04376684
321 Klinické hodnocení, EudraCT číslo: 2020-001160-28: A Randomized, Controlled, Open-Label, Phase II Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Tocilizumab Combined with Pembrolizumab (MK-3475) in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)-Pneumonia Who Are Unresponsive to Standard Care, www.clinicaltrialsregister.eu https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001160-28
322 Klinické hodnocení NCT04335305: Checkpoint Blockade in COVID-19 Pandemic (COPERNICO), ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04335305?term=pembrolizumab&cond=covid19&draw=2&rank=1
323 Gatto L et al. Potential protective and therapeutic role of immune checkpoint inhibitors against viral infections and COVID-19. Immunotherapy 2020 12:15, 1111-1114 https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/imt-2020-0109
324 Tisková zpráva spol. Regeneron, 29. 9. 2020: Regeneron’s REGN-COV2 Antibody Cocktail Reduced Viral Levels and Improved Symptoms in Non-Hospitalized COVID-19 Patients. https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regenerons-regn-cov2-antibody-cocktail-reduced-viral-levels-and/
325 Tisková zpráva NIH, 26. 10. 2020: Statement—NIH-Sponsored ACTIV-3 Trial Closes LY-CoV555 Sub-Study. https://www.niaid.nih.gov/news-events/statement-nih-sponsored-activ-3-trial-closes-ly-cov555-sub-study
326 Klinická studie NCT04518410: ACTIV-2: A Study for Outpatients With COVID-19 clinicaltrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04518410
327 Tisková zpráva spol. Eli Lilly, 28. 10. 2020: Lilly announces agreement with U.S. government to supply 300,000 vials of investigational neutralizing antibody bamlanivimab (LY-CoV555) in an effort to fight COVID-19 https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-announces-agreement-us-government-supply-300000-vials
328 Tisková zpráva spol. Eli Lilly, 7. 10. 2020: Lilly provides comprehensive update on progress of SARS-CoV-2 neutralizing antibody programs https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-provides-comprehensive-update-progress-sars-cov-2
329 Klinické hodnocení NCT04441918: Tolerability,Safety,Pharmacokinetic Profile and Immunogenicity of a Recombinant Humanized Anti-SARS-CoV-2 Monoclonal Antibody (JS016) for Injection in Chinese Health Subjects, ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04441918?term=JS016&cond=COVID-19&draw=2&rank=1
330 Tisková zpráva spol. Eli Lilly, 8. 6. 2020: Lilly Announces Start of a Phase 1 Study for its Second Potential COVID-19 Antibody Treatment. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-announces-start-phase-1-study-its-second-potential-covid
331 Tisková zpráva spol. GSK, 6. 10. 2020: Vir Biotechnology and GSK announce global expansion to Phase 3 of COMET-ICE study evaluating VIR-7831 for the treatment of COVID-19 https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/vir-biotechnology-and-gsk-announce-global-expansion-to-phase-3-of-comet-ice-study-evaluating-vir-7831-for-the-treatment-of-covid-19/
332 Klinické hodnocení NCT04525079: To Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of CT-P59 in Healthy Subjects, ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04525079?term=CT-P59&draw=2&rank=1
333 Renn A, Fu Y, Hu X, Hall MD, Simeonov A. Fruitful Neutralizing Antibody Pipeline Brings Hope To Defeat SARS-Cov-2. Trends Pharmacol Sci. 2020 Nov;41(11):815-829. doi: 10.1016/j.tips.2020.07.004. Epub 2020 Jul 31. PMID: 32829936; PMCID: PMC7572790. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614720301668
334 Klinické hodnocení NCT04429529: Safety of TY027, a Treatment for COVID-19, in Humans, ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04429529
335 Klinické hodnocení NCT04507256: AZD7442 – a Potential Combination Therapy for the Prevention and Treatment of COVID-19, ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04507256
336 Tisková zpráva spol. AstraZeneca, 25. 8. 2020: Phase I clinical trial initiated for monoclonal antibody combination for the prevention and treatment of COVID-19 https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/phase-1-clinical-trial-initiated-for-monoclonal-antibody-combination-for-the-prevention-and-treatment-of-covid-19.html
337 Tisková zpráva spol. AstraZeneca, 9. 10. 2020: COVID-19 Long-Acting AntiBody (LAAB) combination AZD7442 rapidly advances into Phase III clinical trials https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2020/covid-19-long-acting-antibody-laab-combination-azd7442-rapidly-advances-into-phase-iii-clinical-trials.html
338 Klinické hodnocení NCT04483375: Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of SCTA01, an Anti-SARS-CoV-2 Monoclonal Antibody, in Healthy Chinese Subjects, ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04483375
339 Temesgen Z, Assi M, Vergidis P, Rizza SA, Bauer PR, Pickering BW, Razonable RR, Libertin CR, Burger CD, Orenstein R, Vargas HE, Varatharaj Palraj BR, Dababneh AS, Chappell G, Chappell D, Ahmed O, Sakemura R, Durrant C, Kenderian SS, Badley A. First Clinical Use of Lenzilumab to Neutralize GM-CSF in Patients with Severe COVID-19 Pneumonia. medRxiv [Preprint]. 2020 Jun 14:2020.06.08.20125369. doi: 10.1101/2020.06.08.20125369. PMID: 32587983; PMCID: PMC7310641. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7310641/
340 Tisková zpráva spol. Dompé, 12. 5. 2020: AIFA Announces Italian Authorization of Phase 2/3 Clinical Trial of Reparixin for the Treatment of Severe Patients with COVID-19 Pneumonia https://www.dompe.com/media/comunicati-stampa/awerbflqhabrhvbqak
341 Tisková zpráva spol. Apellis, 18. 7. 2019: Apellis Pharmaceuticals Will Commence APL-9 Program to Control the Complement System in Host Responses to AAV Vector Administration for Gene Therapies. https://investors.apellis.com/news-releases/news-release-details/apellis-pharmaceuticals-will-commence-apl-9-program-control
342 Tisková zpráva spol. Apellis, 15. 10. 2020: Apellis Announces New Data Demonstrating Correlation between Complement Activation and COVID-19 Severity https://investors.apellis.com/news-releases/news-release-details/apellis-announces-new-data-demonstrating-correlation-between
343 J. C. Kim, R. A. Spence, P. F. Currier, X. Lu, M. R. Denison, Coronavirus protein processing and RNA synthesis is inhibited by the cysteine proteinase inhibitor E64d. Virology. 208, 1–8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11831690/
344 C. C. Stobart, A. S. Lee, X. Lu, M. R. Denison, Temperature-sensitive mutants and revertants in the coronavirus nonstructural protein 5 protease (3CLpro) define residues involved in long-distance communication and regulation of protease activity. J. Virol. 86, 4801–4810 (2012) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22345451/
345 A. Hegyi, J. Ziebuhr, Conservation of substrate specificities among coronavirus main proteases. J. Gen. Virol. 83, 595–599 (2002) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11842254/
346 Klinické hodnocení NCT04535167: First-In-Human Study To Evaluate Safety, Tolerability, And Pharmacokinetics Following Single Ascending Dose And Extended Infusion of PF 07304814 In Hospitalized Participants With COVID-19, ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04535167
347 Xu, J., Pachón-Ibáñez, M. E., Cebrero-Cangueiro, T., Chen, H., Sánchez-Céspedes, J., and Zhou, J. (2019) Discovery of niclosamide and its O-alkylamino-tethered derivatives as potent antibacterial agents against carbapenemase-producing and/or colistin resistant Enterobacteriaceae isolates. Bioorg. Med. Chem. Lett. 29, 1399– 1402, DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.03.032 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X19301714?via%3Dihub
348 Fan, X. et al (2019) Dual activity of niclosamide to suppress replication of integrated HIV-1 and Mycobacterium tuberculosis (Beijing). Tuberculosis 116, S28– S33, DOI: 10.1016/j.tube.2019.04.008https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7106448/
349 Sun, Z. and Zhang, Y. (1999) Antituberculosis activity of certain antifungal and antihelmintic drugs. Tuber. Lung Dis. 79, 319– 320, DOI: 10.1054/tuld.1999.0212 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10707260/
350 Xu, M. et al (2016) Identification of small-molecule inhibitors of Zika virus infection and induced neural cell death via a drug repurposing screen. Nat. Med. 22, 1101– 1107, DOI: 10.1038/nm.4184 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5386783/
351 Wen, C.-C. et al (2007) Specific plant terpenoids and lignoids possess potent antiviral activities against severe acute respiratory syndrome coronavirus. J. Med. Chem. 50, 4087– 4095, DOI: 10.1021/jm070295s https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17663539/
352 Gassen, N. C. et al (2019) SKP2 attenuates autophagy through Beclin1-ubiquitination and its inhibition reduces MERS-Coronavirus infection. Nat. Commun. 10, 5770, DOI: 10.1038/s41467-019-13659-4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6920372/
353 Zhou, P. et al (2020) A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature DOI: 10.1038/s41586-020-2012-4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7095418/
354 Klinické hodnocení NCT04542434: Niclosamide in COVID-19, ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04542434
355 Klinické hodnocení NCT04399356: Niclosamide for Mild to Moderate COVID-19, ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04399356
356 Klinické hodnocení NCT04558021: A Study To Evaluate The Efficacy And Safety Of a Novel Niclosamide Suspension Formulation For COVID-19 (NICLONEX), ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04558021
357 Klinické hodnocení NCT04603924: Study of Niclosamide in Moderate Hospitalized Coronavirus-19 (COVID-19) Patients, ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04603924
358 Preprint: Brunaugh, A. et al (2020, January 01). Broad-Spectrum, Patient-Adaptable Inhaled Niclosamide-Lysozyme Particles are Efficacious Against Coronaviruses in Lethal Murine Infection Models. Retrieved November 05, 2020, from https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.24.310490v2
359 Bashyam AM, Feldman SR. Should patients stop their biologic treatment during the COVID‐19 pandemic. J Dermatolog Treat. 2020;31(4):317‐318. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/09546634.2020.1742438
360 Schett G, Sticherling M, Neurath MF. COVID‐19: risk for cytokine targeting in chronic inflammatory diseases? Nat Rev Immunol. 2020;20(5):271‐272. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7186927/
361 Price KN, Frew JW, Hsiao JL, Shi VY. COVID‐19 and immunomodulator/immunosuppressant use in dermatology. J Am Acad Dematol. 2020;82(5):e173‐e175. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7156805/
362 Klinické hodnocení NCT04488081: I-SPY COVID-19 TRIAL: An Adaptive Platform Trial for Critically Ill Patients (I-SPY_COVID), ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04488081
363 Tisková zpráva spol. Celltrion, 6. 11. 2020: Celltrion presents efficacy and safety data for potential COVID-19 treatment candidate CT-P59 in patients with mild symptoms https://www.celltrionhealthcare.com/en-us/board/newsdetail?modify_key=409&pagenumber=1&keyword=&keyword_type=
364 Tisková zpráva spol. Pfizer/BioNTech, 9. 11. 2020: Pfizer and BioNTech announce vaccine candidate against COVID-19 achieved success in first interim analysis from Phase 3 study https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-vaccine-candidate-against
365 Sanfilippo F, La Rosa V, Oliveri F, Astuto M. Convalescent plasma for COVID-19: the risk of pulmonary embolism should not be underestimated! Crit Care. 2020 Aug 28;24(1):531. doi: 10.1186/s13054-020-03236-3. PMID: 32859242; PMCID: PMC7453861.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7453861/
366 Gazzaruso C, Valenti C, Coppola A, Gallotti P. Impact of convalescent and nonimmune plasma on mortality of patients with COVID-19: a potential role for antithrombin. Clin Microbiol Infect. 2020 Sep 9:S1198-743X(20)30536-X. doi: 10.1016/j.cmi.2020.09.007. Epub ahead of print. PMID: 32919071; PMCID: PMC7480395.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7480395/
367 Parr JB. Time to Reassess Tocilizumab’s Role in COVID-19 Pneumonia. JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6557 https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772184
368 Caly L et al. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020 Jun;178:104787. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104787. Epub 2020 Apr 3. PMID: 32251768; PMCID: PMC7129059. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7129059/
369 Preprint: Rajter JC et al. Use of Ivermectin Is Associated With Lower Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019: The ICON Study. Chest. 2020 Oct 13:S0012-3692(20)34898-4. doi: 10.1016/j.chest.2020.10.009. Epub ahead of print. PMID: 33065103; PMCID: PMC7550891.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7550891/
370 Klinické studie, klíčová slova „ivermectin“ a „COVID-19“, databáze clinicaltrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=ivermectin+and+COVID-19&cntry=&state=&city=&dist=
371 Preprint: Priyamadhaba B et al., Role of ivermectin in the prevention of COVID-19 infection among healthcare workers in India: A matched case-control study. medRxiv 2020.10.29.20222661; doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.29.20222661 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.29.20222661v1
372 Tisková zpráva Evropské komise, 17. 11. 2020, Coronavirus: Commission approves contract with CureVac to ensure access to a potential vaccine https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/IP_20_2136
373 Tisková zpráva FDA, 9. 11. 2020, Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibody-treatment-covid-19
374 Tisková zpráva EMA, 16. 11. 2020, EMA starts rolling review of mRNA COVID-19 vaccine by Moderna Biotech Spain, S.L. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-mrna-covid-19-vaccine-moderna-biotech-spain-sl
375 Tisková zpráva spol. BioNTech, 18. 11. 2020: Pfizer and BioNTech Conclude Phase 3 Study of COVID-19 Vaccine Candidate, Meeting All Primary Efficacy Endpoints https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/pfizer-and-biontech-conclude-phase-3-study-covid-19-vaccine
376 Tisková zpráva EMA, 19. 11. 2020: EMA considerations on COVID-19 vaccine approval https://www.ema.europa.eu/en/ema-considerations-covid-19-vaccine-approval
377 Tisková zpráva WHO, 20. 11. 2020: WHO recommends against the use of remdesivir in COVID-19 patients https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/who-recommends-against-the-use-of-remdesivir-in-covid-19-patients
378 Tisková zpráva EMA, 20. 11. 2020: Update on remdesivir – EMA will evaluate new data from Solidarity trial https://www.ema.europa.eu/en/news/update-remdesivir-ema-will-evaluate-new-data-solidarity-trial
379 Tisková zpráva spol. AstraZeneca, 23. 11. 2020: AZD1222 vaccine met primary efficacy endpoint in preventing COVID-19 https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/azd1222hlr.html
380 Tisková zpráva spol. AstraZeneca, 12. 11. 2020: Update on CALAVI Phase II trials for Calquence in patients hospitalised with respiratory symptoms of COVID-19: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/update-on-calavi-phase-ii-trials-for-calquence-in-patients-hospitalised-with-respiratory-symptoms-of-covid-19.html
381 Preprint: Simonovich VA et al. A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia. N Engl J Med. 2020 Nov 24. doi: 10.1056/NEJMoa2031304. Epub ahead of print. PMID: 33232588. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031304?query=RP
382 Tisková zpráva University of Oxford, 27. 11. 2020: Colchicine to be investigated as a possible treatment for COVID-19 in the RECOVERY trial https://www.recoverytrial.net/news/colchicine-to-be-investigated-as-a-possible-treatment-for-covid-19-in-the-recovery-trial
383 Tisková zpráva EMA, 13. 11. 2020: EMA publishes safety monitoring plan and guidance on risk management planning for COVID-19 vaccines https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-publishes-safety-monitoring-plan-guidance-risk-management-planning-covid-19-vaccines
384 Tisková zpráva FDA, 19. 11. 2020: Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Drug Combination for Treatment of COVID-19 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-drug-combination-treatment-covid-19
385 Tisková zpráva spol. Regeneron, 21. 11. 2020: Regeneron’s casirivimab and imdevimab antibody cocktail for COVID-19 is first combination therapy to receive FDA EUA: https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regenerons-regen-cov2-first-antibody-cocktail-covid-19-receive
386 Tisková zpráva FDA, 21. 11. 2020: Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibodies for Treatment of COVID-19 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibodies-treatment-covid-19
387 Tisková zpráva MZ ČR, 7. 10. 2020: Česká republika se zapojila do studie Světové zdravotnické organizace zaměřené na léčbu COVID-19 https://koronavirus.mzcr.cz/ceska-republika-se-zapojila-do-studie-svetove-zdravotnicke-organizace-zamerene-na-lecbu-covid-19/
388 Bianconi V, Violi F, Fallarino F, Pignatelli P, Sahebkar A, Pirro M. Is Acetylsalicylic Acid a Safe and Potentially Useful Choice for Adult Patients with COVID-19 ?. Drugs. 2020;80(14):1383-1396. doi:10.1007/s40265-020-01365-1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7376326/
389 Preprint: 21. 10. 2020: Chow, Jonathan H. MD et al. Aspirin Use is Associated with Decreased Mechanical Ventilation, ICU Admission, and In-Hospital Mortality in Hospitalized Patients with COVID-19, Anesthesia & Analgesia: October 21, 2020 – Volume Publish Ahead of Print – Issue – doi: 10.1213/ANE.0000000000005292 https://journals.lww.com/anesthesia-analgesia/Abstract/9000/Aspirin_Use_is_Associated_with_Decreased.95423.aspx
390 Tisková zpráva University of Oxford, 6. 11. 2020: Aspirin to be investigated as a possible treatment for COVID-19 in the RECOVERY trial. https://www.recoverytrial.net/news/aspirin-to-be-investigated-as-a-possible-treatment-for-covid-19-in-the-recovery-trial
391 Tisková zpráva EMA, 1. 12. 2020: EMA receives application for conditional marketing authorisation of COVID-19 mRNA vaccine BNT162b2 https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-receives-application-conditional-marketing-authorisation-covid-19-mrna-vaccine-bnt162b2
392 Tisková zpráva EMA, 1. 12. 2020: EMA receives application for conditional marketing authorisation of Moderna COVID-19 vaccine https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-receives-application-conditional-marketing-authorisation-moderna-covid-19-vaccine
393 Tisková zpráva EMA, 1. 12. 2020: EMA starts rolling review of Janssen’s COVID-19 vaccine Ad26.COV2.S https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-janssens-covid-19-vaccine-ad26cov2s
394 Tisková zpráva Evropské komise, 25. 11. 2020: Coronavirus: Commission approves contract with Moderna to ensure access to a potential vaccine https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/IP_20_2200
395 Tisková zpráva spol. Glenmark, 9. 10. 2020: No significant clinical benefit with Umifenovir addition in COVID-19 treatment: Glenmark clinical study http://www.glenmarkpharma.com/sites/default/files/Glenmark-announces-results-of-its-FAITH-combination-trial_0.pdf
396 Lian N, Xie H, Lin S, Huang J, Zhao J, Lin Q. Umifenovir treatment is not associated with improved outcomes in patients with coronavirus disease 2019: a retrospective study. Clin Microbiol Infect. 2020;26(7):917-921. doi:10.1016/j.cmi.2020.04.026 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7182750/
397 Preprint: Huang D, Yu H, Wang T, et al. Efficacy and safety of umifenovir for coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. Journal of Medical Virology. 2020 Jul. DOI: 10.1002/jmv.26256. https://europepmc.org/article/med/32617989
398 Tisková zpráva MHRA, 2. 12. 2020: UK medicines regulator gives approval for first UK COVID-19 vaccine: https://www.gov.uk/government/news/uk-medicines-regulator-gives-approval-for-first-uk-covid-19-vaccine
399 Summary of opinion (post authorisation), EMA, 10. 12.2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-veklury-ii-12_en.pdf
400 Tisková zpráva FDA, 11. 12. 2020: FDA Takes Key Action in Fight Against COVID-19 By Issuing Emergency Use Authorization for First COVID-19 Vaccine: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19
401 Bendjelid K, Giraud R, Von During S. Treating hypoxemic Covid-19 „ARDS“ pateients with almitrine: The earlier the better?, Anaesth Critical Care Pain Medicine, August 2020, 39 (4): 451 – 452, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7347339/
402 Bagate F et com, Rescue therapy with inhaled nitric oxide and almitrine in COVID-19 patients with severe acute respiratory distress syndrome, Annals of Intensive Care, 10, 151 (4.11.2020): https://annalsofintensivecare.springeropen.com/articles/10.1186/s13613-020-00769-2
403 Klinické hodnocení: EudraCT 2020-002567-57 (To determine whether administration of almitrine bismesylate can ameliorate hypoxaemia in Covid-19 and augment effectiveness of supplementary oxygen therapy and respiratory support): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-002567-57/GB
404 NCT04357457: intervenční studie na 212 pacientech (Randomized controlled double blind Trial on the Efficacy of intravenous Almitrine in reducing the need for mechanical ventilation in patients with hypoxemic acute respiratory failure due to COVID-19 – related pneumonia), výsledky by měly být k dispozici v prosinci 2020:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04357457?term=almitrin&cond=COVID-19&draw=2&rank=2
405 NCT04393246: fáze 3 (mulTi-Arm Therapeutic Study in Pre-ICu Patients Admitted With Covid-19 – Experimental Drugs and Mechanisms (TACTIC-E)), výsledky by měly být k dispozici v únoru 2021, respektive v červnu 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04393246
406 NCT04351763: Amiodarone or Verapamil in COVID-19 Hospitalized Patients With Symptoms (ReCOVery-SIRIO study), výsledky by měly být k dispozici v březnu 2021, respektive v dubnu 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04351763
407 Castaldo N . et com: Safety and Efficacy of Amiodarone in a Patient with Covid-19, JACC: Case Reports, Vol.ume 2, Issue 9, 15 July 2020, 1307-1310, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666084920305866
408 Sanchis – Gomar F et com: Amiodarone in the COVID-19 Era: Treatment for Symptomatic Patients Only, or Drug to Prevent Infection? American Journal Cardiovascular Drugs, 2020 August 1, 1-6: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7394926/
409 Kow CH. S., Hasan S. S: Amiodarone in Covid-19: let´s not forget its potential for pulmonary toxicity, European Journal of Preventive Cardiology, 12.11.2020 https://academic.oup.com/eurjpc/advance-rticle/doi/10.1093/eurjpc/zwaa086/5975008
410 Okamoto, M, Toyama M, Baba M., The chemokine receptor antagonist cenicriviroc inhibits the replication of Sars-CoV-2 in vitro, Antiviral Research, 2020 October, 182: 104902: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7392080/
411 Alves V. M. et com, QSAR modeling of SARS-CoV Mpro inhibitors identified sufugolix, cenicriviroc, proglumetacin and other drugs as candidated for repurposing against SARS-CoV-2, Molecular Informatics, pub. 2020-07-28, DOI 10.1002/minf.202000113, https://www.x-mol.com/paper/1288533260153569280
412 Klinické hodnocení: EudraCT 2020-001493-29, fáze 2, 183 účastníků (monocentric, randomized, double-blind, placebo-controlled Charité trial of cenicriviroc treatment for Covid-19 patients), výsledky by měly být k dispozici v září 2021: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001493-29/DE
413 Carboni E., Carta A.R., Carboni E, Can pioglitazone be potentially useful therapeutically in treating patients with Covid-19? Med Hypotheses, 2020 Jul, 140:109776: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7175844/
414 Mukherjee J.J., Gangopadhyay K.K., Ray S. Management of diabetes in patients with Covid-19, The Lancet, Diabetes and Endocrinology, Volume 8, issue 8, August 01, 2020: https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30226-6/fulltext
415 NCT04604223 (intervenční, randomizovaná studie Effect of Pioglitazone on Inflammatory Response and Clinical Outcome in T2DM Patients With COVID-19), výsledky by měly být k dispozici v červnu 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04604223
416 NCT04535700 (Non-blinded, Randomized and Controlled Clinical Trial of Pioglitazone Treatment in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Covid-19), výsledky by měly být k dispozici v březnu, respektive v dubnu 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04535700
417 NCT045004639 (observační prospektivní studie Do Common Medications Alter the Course of COVID-19?), výsledky by měly být k dispozici v prosinci 2020, respektive v březnu 2023, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04500639?draw=2
418 Kegg DBGET database (Integrated database retrieval system), https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?dr:D11540
419 Vyjádření společnosti Aerpio k možnému účinku razuprotafibu při léčbě Covid-19: https://aerpio.com/pipeline/razuprotafib-covid-19-ards/
420 Henderson E., University of Cincinnati, Phase 2 clinical trial to examine the effects of razuprotafib on COVID-19 patients, News Medical, 22.9.2020: https://www.news-medical.net/news/20200922/Phase-2-clinical-trial-to-examine-the-effects-of-razuprotafib-on-COVID-19-patients.aspx
421 NCT04511650: fáze 2 (Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multicenter, Dose Escalation and Proof-of-Concept Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Razuprotafib in Hospitalized Subjects With Moderate to Severe Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) (RESCUE Study), výsledky by měly být k dispozici v únoru 2021: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04511650
422 NTC04488081, I-SPY COVID TRIAL: An Adaptive Platform Trial to Reduce Mortality and Ventilator Requirements for Critically Ill Patients, výsledky by měly být k dispozici v červenci 2020, respektive v listopadu 2022: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04488081?term=razuprotafib&cond=COVID-19&draw=2&rank=2
423 Amit S. Lokhande, Padma V. Devarajan, A review on possible mechanistic insights of Nitazoxanide for repurposing in COVID-19, European Journal of Pharmacology, Volume 891, 2021, 173748, ISSN 0014-2999, https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173748. (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299920308402 )
424: Preprint: Patricia R. M. Rocco et al. Early use of nitazoxanide in mild Covid-19 disease: randomized, placebo-controlled trial, medRxiv 2020.10.21.20217208; doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.21.20217208, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.21.20217208v1
425 Tisková zpráva spol. Roche, 24. 11. 2020: Roche announces FDA approval of Xofluza for the prevention of influenza following contact with an infected person https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-11-24.htm
426 Stanovisko CHMP z 12. 11. 2020 k registraci baloxaviru pro léčbu chřipky: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/xofluza
427 NCT04541680: Nintedanib for the Treatment of SARS-Cov-2 Induced Pulmonary Fibrosis
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04541680?term=nintedanib&cond=COVID-19&draw=2&rank=1 nebo https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-002114-40/FR
428 NCT04619680: Early Nintedanib Deployment in COVID-19 Interstitial Fibrosis
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04619680?term=nintedanib&cond=COVID-19&draw=2&rank=3
429 Weinblatt ME, Mease P, Mysler E, Takeuchi T, Drescher E, Berman A, Xing J, Zilberstein M, Banerjee S, Emery P. The efficacy and safety of subcutaneous clazakizumab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: results from a multinational, phase IIb, randomized, double-blind, placebo/active-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheumatol. 2015 Oct;67(10):2591-600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26138593/
430 Mease PJ, Gottlieb AB, Berman A, Drescher E, Xing J, Wong R, Banerjee S. The Efficacy and Safety of Clazakizumab, an Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody, in a Phase IIb Study of Adults With Active Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Sep;68(9):2163-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27059799/
431 Gaurang Vaidya, Lawrence S.C. Czer, Jon Kobashigawa, Michelle Kittleson, Jignesh Patel, David Chang, Evan Kransdorf, Anuja Shikhare, Hai Tran, Ashley Vo, Noriko Ammerman, Edmund Huang, Rachel Zabner, Stanley Jordan, Successful Treatment of Severe COVID-19 Pneumonia With Clazakizumab in a Heart Transplant Recipient: A Case Report, Transplantation Proceedings, Volume 52, Issue 9, 2020 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041134520325756
432 A multicenter, randomized, active controlled, open label, platform trial on the efficacy and safety of experimental therapeutics for patients with COVID-19 (caused by infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus-2) (EudraCT číslo: 2020-001302-30, číslo protokolu: ACOVACT): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001302-30/AT, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04351724
433 A study to assess the safety and efficacy of Clazakizumab in patients with COVID-19 and kidney disease. (EudraCT číslo: 2020-002476-13, číslo protokolu: 20HH5958) https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-002476-13/GB
434 Clazakizumab (Anti-IL- 6 Monoclonal) Compared to Placebo for COVID19 Disease. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04348500
435 Zizzo G, Cohen PL. Imperfect storm: is interleukin-33 the Achilles heel of COVID-19? Lancet Rheumatol. 2020 Dec;2(12):e779-e790. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30340-4. Epub 2020 Oct 9. PMID: 33073244; PMCID: PMC7546716. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30340-4
436 Klinická studie EudraCT číslo: 2016-001549-13, A PHASE IIB, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, MULTICENTER, DOSE-RANGING STUDY TO ASSESS THE EFFICACY AND SAFETY OF MSTT1041A IN PATIENTS WITH UNCONTROLLED SEVERE ASTHMA https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2016-001549-13/CZ
437 Miller AM. Role of IL-33 in inflammation and disease. J Inflamm (Lond). 2011;8(1):22. Published 2011 Aug 26. doi:10.1186/1476-9255-8-22 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3175149/
438 Zhao J, Zhao Y. Interleukin-33 and its Receptor in Pulmonary Inflammatory Diseases. Crit Rev Immunol. 2015;35(6):451-461. doi:10.1615/CritRevImmunol.2016015865 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5836295/
439 Monpara JD, Sodha SJ, Gupta PK. COVID-19 associated complications and potential therapeutic targets. European Journal of Pharmacology. 2020 Nov;886:173548. DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173548. https://europepmc.org/article/pmc/pmc7486300
440 Zizzo G, Cohen PL. Imperfect storm: is interleukin-33 the Achilles heel of COVID-19? Lancet Rheumatol. 2020 Dec;2(12):e779-e790. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30340-4. Epub 2020 Oct 9. PMID: 33073244; PMCID: PMC7546716. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30340-4
441 Klinická studie, databáze ClinicalTrials.gov, NCT04386616, A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of MSTT1041A (Astegolimab) or UTTR1147A in Patients With Severe COVID-19 Pneumonia (COVASTIL) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04386616
442 Klinická studie EudraCT číslo 2020-002713-17: A PHASE II, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, MULTICENTER STUDY TO EVALUATE THE SAFETY AND EFFICACY OF MSTT1041A OR UTTR1147A IN PATIENTS WITH SEVERE COVID-19 PNEUMONIA https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-002713-17/ES
443 Tisková zpráva: 03-2020-InflaRx Doses First Patient in Multicenter Randomized Clinical Trial in Severe Progressed COVID-19 Pneumonia in Europe upon Receipt of Initial Positive Human Data with InflaRx’s anti-C5a Technology; https://www.inflarx.de/Home/Investors/Press-Releases/03-2020-InflaRx-Doses-First-Patient-in-Multicenter-Randomized-Clinical-Trial-in-Severe-Progressed-COVID-19-Pneumonia-in-Europe-upon-Receipt-of-Initial-Positive-Human-Data-with-InflaRx-s-anti-C5a-Technology.html
444 A multi-center, open-label, randomized parallel controlled evaluation on the efficacy and safety of BDB-001 injection in the treatment of progressive severe COVID-19 in phase II (EudraCT číslo: 2020-001671-32, číslo protokolu: STS-BDB001-04), https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001671-32/ES
445 Efficacy and Safety Study of BDB-001 in Severe COVID-19 With ALI/ARDS, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04449588
446 Tisková zpráva: STAIDSON AND PIVOTAL TO COLLABORATE IN EUROPEAN CLINICAL TRIAL OF PROGRESSIVE SEVERE COVID-19 PATIENTS; https://www.pivotal.es/pivotal/news/staidson-and-pivotal-are-collaborating-in-the-conduct-of-a-clinical-trial-in-europe-in-severe-covid-19-patients
447 Highly pathogenic coronavirus N protein aggravates lung injury by MASP-2-mediated complement over-activation, Ting Gao, Mingdong Hu, Xiaopeng Zhang, Hongzhen Li, Lin Zhu, Hainan Liu, Qincai Dong, Zhang Zhang, Zhongyi Wang, Yong Hu, Yangbo Fu, Yanwen Jin, Kaitong Li, Songtao Zhao, Yongjiu Xiao, Shuping Luo, Lufeng Li, Lingfang Zhao, Junli Liu, Huailong Zhao, Yue Liu, Weihong Yang, Jing Peng, Xiaoyu Chen, Ping Li, Yaoning Liu, Yonghong Xie, Jibo Song, Lu Zhang, Qingjun Ma, Xiuwu Bian, Wei Chen, Xuan Liu, Qing Mao, Cheng Cao, medRxiv 2020 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.29.20041962v3
448 BDB001-102: Open Label Dose Escalation of BDB001 in Combination w Atezolizumab, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04196530
449 BDB001-101: Clinical Study of BDB001 as a Mono-therapy or in Combination With Pembrolizumab, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03486301
450 Atezolizumab Combined With BDB001 AnD Immunogenic Radiotherapy in Patients With Advanced Solid Tumors (AGADIR), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03915678
451 Souhrn údajů o přípravku (SmPC) Mylotarg: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mylotarg-epar-product-information_cs.pdf
452 Klinické hodnocení EudraCT číslo 2020-001684-89, CATALYST – A randomised phase II proof of principle multi-arm multi-stage trial designed to guide the selection of interventions for phase III trials in hospitalised patients with COVID-19 infection. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001684-89/GB
453 Klinická studie ISRCTN40580903, Which treatment could lessen the severity of a coronavirus infection when compared with usual care in an NHS setting? http://www.isrctn.com/ISRCTN40580903
454 Klinické hodnocení EudraCT číslo 2020-004356-16, A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Study in Adults to Determine the Safety and Efficacy of AZD7442, a Combination Product of Two Monoclonal Antibodies (AZD8895 and AZD1061), for Pre-exposure Prophylaxis of COVID-19: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-004356-16/GB/
455 Klinické hodnocení EudraCT číslo 2020-004356-16, A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Study in Adults to Determine the Safety and Efficacy of AZD7442, a Combination Product of Two Monoclonal Antibodies (AZD8895 and AZD1061), for Pre-exposure Prophylaxis of COVID-19: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-004356-16/BE/
456 Klinická studie, databáze ClinicalTrials.gov, NCT04422509: Lanadelumab for Treatment of COVID-19 Disease (COVID_LAN): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04422509?term=lanadelumab&draw=2&rank=8
457 Klinické hodnocení EudraCT číslo 2020-002472-12, Lanadelumab for treatment of COVID-19 disease: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-002472-12/NL/
458 Tisková zpráva Eurekalert, 19. 8. 2020, Hypoxia in hospitalized COVID-19 patients may be treatable: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/rumc-hih081920.php
459 Tan W, Zhang C, Liu J, Miao Q. Regulatory T-cells promote pulmonary repair by modulating T helper cell immune responses in lipopolysaccharide-induced acute respiratory distress syndrome. Immunology. 2019 Jun;157(2):151-162. doi: 10.1111/imm.13060. Epub 2019 May 6. PMID: 30919408; PMCID: PMC6526643. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30919408/
460 Abbasi J. Regulatory T Cells Tested in Patients With COVID-19 ARDS. JAMA. 2020;324(6):539. doi:10.1001/jama.2020.13765 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2769243
461 Klinická studie, databáze ClinicalTrials.gov, NCT04357444, Low Dose of IL-2 In Acute Respiratory DistrEss Syndrome Related to COVID-19 (LILIADE-COVID): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04357444
462 Klinické hodnocení EudraCT číslo 2020-001573-78, Recombinant InterLeukin-7 (CYT107) to Improve clinical outcomes in lymphopenic pAtients with COVID-19 infection: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001573-78
463 Informace EMA k referralu k aprotininu, 22. 11. 2007, 22. 11. 2007 https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/aprotinin
465 Bojkova D, Bechtel M, McLaughlin KM, McGreig JE, Klann K, Bellinghausen C, Rohde G, Jonigk D, Braubach P, Ciesek S, Münch C, Wass MN, Michaelis M, Cinatl J Jr. Aprotinin Inhibits SARS-CoV-2 Replication. Cells. 2020 Oct 30;9(11):2377. doi: 10.3390/cells9112377. PMID: 33143316; PMCID: PMC7692688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33143316/
466 Klinické hodnocení EudraCT číslo 2020-001739-28, A randomized, open-label, adaptive, proof-of-concept clinical trial of modulation of host thromboinflammatory response in patients with COVID-19: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001739-28/BE
467 Klinická studie, databáze ClinicalTrials.gov, NCT04527133, An Open Non-comparative Study of the Efficacy and Safety of Aprotinin in Patients Hospitalized With COVID-19 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04527133
468 Souhrn údajů o přípravku (SmPC) Respreeza https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/respreeza-epar-product-information_cs.pdf
469 Klinické hodnocení EudraCT číslo 2020-001953-36, A Multicenter, Randomized, Open-label, Parallel Group Pilot Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Prolastin® plus Standard Medical Treatment (SMT) versus SMT alone in Hospitalized Subjects with COVID-19. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001953-36/ES/
470 Klinické hodnocení EudraCT číslo 2020-001391-15, A randomized double-blind placebo-controlled, pilot trial of intravenous plasma-purified alpha-1 antitrypsin for severe COVID-19 illness. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001391-15/IE/
471 Klinické hodnocení EudraCT číslo 2020-002229-27, mulTi-Arm Therapeutic study in pre-ICu patients admitted with Covid-19 – Experimental drugs and mechanisms https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-002229-27/GB/
472 TACTIC-E trial to test whether a simple microbe could be an effective treatment for COVID-19: https://cambridgebrc.nihr.ac.uk/tactic-e-trial-to-test-whether-a-simple-microbe-could-be-an-effective-treatment-for-covid-19/
473 Klinická studie, databáze ClinicalTrials.gov, NCT04488575, Safety and Efficacy of EDP1815 in the Treatment of Patients Hospitalized With COVID-19 Infection: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04488575
474 Tisková zpráva EMA, 21. 12. 2020, EMA recommends first COVID-19 vaccine for authorisation in the EU: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-first-covid-19-vaccine-authorisation-eu
475 Registr léčivých přípravků EU: Comirnaty: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1528.htm
476 Tisková zpráva EMA, 6. 1. 2021, EMA recommends COVID-19 Vaccine Moderna for authorisation in the EU: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-covid-19-vaccine-moderna-authorisation-eu
477 Registr léčivých přípravků EU: COVID-19 Vaccine Moderna: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1507.htm
Aktualizace dne 19. 11. 2020: přidány reference 372 – 376 a aktualizován text k vakcínám v tomto kontextu; doplněn název léčivé látky molnupiravir (MK-4482); EUA pro bamlanivimab
Aktualizace dne 20. 11. 2020: Vyjádření WHO (doporučení k nepoužívání) a EMA (vymezení vůči doporučení EMA) k remdesiviru (reference 377 a 378)
Aktualizace dne 24. 11. 2020: tisková zpráva spol. AstraZeneca (reference 379)
Aktualizace dne 2. 12. 2020: informace o vakcíně BioNTech/Pfizer (předložení žádosti o registraci EMA, schválení MHRA), Moderna (předložení žádosti o registraci EMA), JNJ (zahájení rolling review EMA), aktualizace k umifenoviru, kolchicinu, baricitinibu, akalabrutinibu, anti-spike rekombinantní protilátky, ke konvalescentní plazmě, nový záznam – kyselina acetylsalicylová (ASA).
Aktualizace dne 3. 12. 2020: změna reference 398 na tiskovou zprávu MHRA
Aktualizace dne 15. 12. 2020: stanovisko EMA k restrikci indikace u remdesiviru (10. 12. 2020), EUA FDA pro BioNTech/Pfizer vakcínu (11. 12. 2020), nové záznamy: almitrin, ambrisentan, amiodaron, cenikrivirok, pioglitazon, razuprotafib, aldesleukin, CYT-107, gemtuzumab, BDB-001, aprotinin, clazakizumab, astegolimab, lanadelumab, mikrobiální terapie EDP1815, inhibitor alfa 1 proteáz; aktualizace u nitazoxanidu (reference 423 a 424), u baloxaviru (425 a 426), nové studie u nintedanibu (427 a 428), aktualizace u AZD7442
Aktualizace dne 22. 12. 2020: informace o udělení podmínečné registrace vakcíně Comirnaty (reference 474 a 475).
Aktualizace dne 6. 1. 2021: informace o udělení podmínečné registrace vakcíně COVID-19 Vaccine Moderna (reference 476 a 477).
Aktualizováno: 6. 1. 2021
Kontakt pro média: tiskove@sukl.gov.cz