Hodnocení vývoje distribuce vybrané skupiny léčivých přípravků

Mezinárodní definice osteoporózy, která byla přijata v roce 1993, popisuje osteoporózu jako progresivní systémové skeletární onemocnění, které je charakterizované poklesem kostní hmoty, postižením  mikroarchitektoniky kostní tkáně doprovázené následným vzestupem kostní fragility a sklonem ke zlomeninám (1).

Diagnóza onemocnění bývá obvykle stanovena, až když dojde ke zlomenině, do té doby probíhá onemocnění skrytě, bez větších příznaků a potíží, které by pacienta mohly varovat. Obtížemi v podobě bolestí zad, pálivými bolestmi mezi lopatkami a snížením tělesné výšky se projevuje až osteoporóza v pokročilém stadiu (3).

Osteoporózou je oslabena celá kostra, ovšem nejčastější místa, kde dochází ke zlomeninám, jsou páteř, kyčel, zápěstí, pánev, proximální část humeru a žebra (1).

Kolem 55. roku života začíná nárůst počtu zlomenin v oblasti distálního zápěstí. Přibližně od sedmdesáti let prudce stoupají počty zlomenin obratlů a po75. roce života geometricky stoupá křivka zlomenin proximálního femuru. S věkem se také zvyšuje incidence zlomenin páteře, které bývají až dvojnásobně vyšší u žen než u mužů. Fraktury obratlových těl, které zvyšují morbiditu i mortalitu u obou pohlaví, bývají diagnostikovány pouze v třetině případů, bolesti zad ve vyšším věku se totiž často přičítají degenerativním změnám nebo dalším existujícím diagnózám.  Na základě dostupných statistických analýz se oprávněně předpokládá, že v souvislosti se stárnutím populace, bude počet osteoporotických zlomenin výrazně narůstat (1).

Osteoporóza jako chronické a progresivní onemocnění postihuje více postmenopauzální ženy, je však nutné zdůraznit, že osteoporózou trpí i muži, ve věku nad padesát let ztráta kostního minerálu u mužů i u žen je téměř totožná. Přibližně 200 000 mužů nad padesát let v České republice je postiženo tímto onemocněním (2).

 „Osteoporóza u mužů se stává závažným zdravotním problémem. Muže postihuje každá třetí zlomenina proximálního femuru a každý pátý muž starší 50 let utrpí během dalšího života osteoporotickou zlomeninu. Zlomenina u mužů je spojena se zvýšenou mortalitou. Úbytek a zhoršení kvality kostní hmoty u mužů má mnohočetné příčiny a významná je zejména sekundární osteoporóza“ (2).

Odhaduje se, že v současné době trpí osteoporózou v Evropě téměř 75 milionů lidí, v USA 44 milionů obyvatel. V České republice je postiženo tímto onemocněním téměř 8 procent všech obyvatel (přibližně 850 000 lidí). Více než polovina lidí starších padesáti let má potíže spojené s osteoporózou (3).

S nárůstem počtu onemocnění se také úměrně zvyšují i náklady spojené s diagnózou a následnou léčbou tohoto onemocnění. V roce 2000 činily přímé náklady na léčbu osteoporózy v Evropě 31,7 miliardy EUR a pro rok 2050 je reálný předpoklad 76,6 miliardy EUR (1).

Vznik, příznaky a diagnostika

Přibližně do třicátého roku života probíhá kostní remodelace ve prospěch tvorby nové kosti, dochází k nárůstu kostní hmoty. V pozdějším věku začíná naopak převládat resorpce kostní hmoty, kosti začínají být méně pevné a stávají se křehkými. Se ztrátou kostní hmoty významně souvisí nejen genetické dispozice, ale velmi důležitá je výživa a tělesná aktivita v dětském věku a v dospívání, která by ovšem měla být přiměřeně udržována i v dospělosti. Právě přiměřený pohyb, příjem potravin bohatých na vápník, hořčík, vitamin D, C a K i  významně přispívá k prevenci tohoto onemocnění.

Rizikových faktorů vzniku osteoporózy je celá řada, mezi nejvýznamnější patří menopauza (úbytek hormonů, především estrogenů), poruchy menstruačního cyklu (hormonální dysbalance), snížená hladina testosteronu u mužů, genetické faktory (množství kostní hmoty je přibližně z 60 % dáno geneticky), vyšší věk (deficit vápníku a vitaminu D, pokles střevní absorpce vápníku, snížení funkce ledvin), BMI < 20 (podvýživa), nedostatek pohybu (v případě dlouhodobé imobilizace může osteoporóza vzniknout i u mladších pacientů), dieta s nedostatečným přísunem vápníku, minerálů, vitaminů C, D, K a bílkovin, léčba některými typy léků (kortikoidy, antiepileptika, apod.), výrazný vliv na vznik onemocnění má kouření a alkoholismus (2).

K diagnostice osteoporózy slouží zobrazovací metody, které měří hustotu kostní hmoty.  V současné době jedna z nejčastěji používaných metod je  DXA (dvouenergiová rentgenová absorpciometrie), využívá dvou typů energií záření, je spojena s nízkou radiační zátěží.  Používá se hlavně v dolní oblasti páteře a kyčlí, v některých případech u kostí zápěstí, prstů a paty.

QCT (kvantitativní výpočetní tomografie) umožňuje měření objemu kostní hmoty v oblasti bederní páteře a hlavice kosti stehenní. Toto vyšetření znamená ovšem pro pacienta vyšší radiační zátěž.

QUS (kvantitativní ultrasonometrie) umožňuje navíc hodnotit kvalitu a strukturu kosti, jde o ultrazvukové vyšetření kosti, kde je radiační zátěž eliminována (2).

Prokáže-li osteodenzitometrie osteopenii nebo osteoporózu, je nezbytné zjistit jednak příčinu úbytku kostní hmoty, jednak jeho dynamiku, tedy jak rychle kostní hmoty ubývá. K tomuto účelu slouží různá doplňující vyšetření, mezi něž patří i laboratorní vyšetření krve a moče (4).

 

Terapeutické postupy v léčbě osteoporózy

Vedle preventivních a léčebných farmakologických opatření je nezbytnou a velmi důležitou součástí léčby osteoporózy řada opatření nefarmakologických. Nejdůležitější je pravidelná pohybová aktivita, úprava stravovacích návyků a omezení či vyloučení rizikových faktorů (kouření, zvýšená konzumace alkoholu). Všechna tato opatření mohou mít žádoucí efekt pouze v případě dlouhodobého, zpravidla déle než pětiletého období.

Farmakologická terapie:

1. Kalcitonin (lososí kalcitonin) je hormon bílkovinné povahy, který má významný podíl v udržování homeostázy vápníku, podporuje mineralizaci kosti, inhibuje resorpci vápníku a rychle zvyšuje osteoblastickou aktivitu a proteosyntézu, urychluje mineralizaci osteoidu a reguluje aktivitu osteocytů.  Byl prokázán vliv na snížení rizika vzniku obratlových zlomenin, pozitivní efekt na nevertebrální zlomeniny a fraktury femuru prokázán nebyl.  Dnes se užívá hlavně k léčbě komplexního regionálního bolestivého syndromu (Sudeckův algoneurodystrofický syndrom) (1). V České republice je registrován lék Miacalcic  (ATC skupina H05BA01 – lososí kalcitonin) ve formě injekčního roztoku a nosního spreje. Přípravku Miacalcic nasal 200, nas spr sol 2×2 ml bylo v roce 2006 dodáno na trh 22 331 kusů balení, 625 628 DDD, 22 014 402 Kč (cena původce), za tři čtvrtletí letošního roku bylo dodáno 10 535 kusů balení, od roku 2006 došlo tedy k poklesu dodávek. Od listopadu 2010 má přípravek stanovenu úhradu z veřejného zdravotního pojištění. U injekční formy  Miacalcic 100 I.U., inj sol 5×1 ml byly první dodávky v roce 2005 (466 kusů balení, 2 330 DDD, 280 600 Kč), největší nárůst dodávek byl zaznamenán v roce 2007 (890 kusů balení, 4 450 DDD, 515 366 Kč), v roce 2011 bylo zatím dodáno 619 kusů balení, 3 095 DDD, za 169 719 Kč (cena původce). Přípravek je rovněž hrazen z veřejného zdravotního pojištění.
2. Raloxifen patří mezi selektivní modulátory estrogenních receptorů, působí na kosti a kardiovaskulární systém podobně jako pohlavní hormon estrogen (agonista estradiolu na osteoblastech a osteocytech, na prsní tkáň a dělohu působí jako antagonista) (1). U léčivého přípravek Evista (ATC skupina G03XC01 – raloxifen hydrochlorid) bylo prokázáno významné snížení výskytu vertebrálních fraktur u postmenopauzálních žen, neprokázalo se však snížení výskytu zlomenin kyčle. První dodávky balení léčivého přípravku Evista, por tbl flm 28×60 mg byly v ČR v roce 2004, dodáno bylo 4 129 kusů balení, 115 612 DDD za 3 407 548 Kč (cena původce). V roce 2006 bylo zatím dodáno nejvíce balení léčivého přípravku Evista, por tbl flm 28×60 mg a to 70 305 kusů balení, s 1 968 540 DDD za 52 203 380 Kč (cena původce).  Od května letošního roku má přípravek Evista stanovenu úhradu z veřejného zdravotního pojištění. V roce 2011 zatím dodáno 18 602 kusů balení s 520 856 DDD za 12 087 508 Kč (cena původce).
3. Hormonální substituční léčba (u žen estrogeny v kombinaci s gestageny, u mužů androgeny) upraví koncentrace pohlavních hormonů. Léčba estrogeny upravuje kostní přestavbu k normálu, brání dalšímu úbytku kostní hmoty a zpravidla navozuje postupné mírné přibývání kosti. Jako prevence osteoporózy se používá u postmenopauzálních žen, u nichž je vysoké riziko vzniku budoucích zlomenin a které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci a léčbu osteoporózy. Léčba hormony musí být dlouhodobá a kontrolovaná (4).
4. Bisfosfonáty II. a III. generace patří mezi nejpočetněji zastoupenou skupinu léčivých přípravků používaných k léčbě osteoporózy. Bisfosfonáty jsou indikovány nejen u primární a sekundární osteoporózy, využívají se i při léčbě Pagetovy choroby, v terapii malignit spojených s kostními metastázami a při léčbě mnohočetného myelomu. Patří sem kyselina alendronová, kyselina risedronová, kyselina ibandronová, kyselina zoledronová a další.  Mechanizmus účinku spočívá v inhibici resorpce kostních osteoklastů bez přímého účinku na tvorbu kosti (1). Kyselina alendronová (ATC skupina M05BA04) je aminobiofosfonát II. generace, který je preferenčně vychytáván v místech skeletu, kde probíhá osteoklastická resorpce kosti, obvykle jde o místa s nejvíce sníženou denzitou kostního materiálu a zvýšeným obratem (1). Kyselina alendronová je indikována při léčbě postmenopauzální osteoporózy, snižuje riziko zlomenin obratlů a kyčlí. V ČR je registrována řada léčivých přípravků s touto léčivou látkou, na trhu jsou v současné době přípravky Alendronate-Teva, Alendronat-Ratiopharm 70 mg, Fosteofos 70,  Fosamax 70 mg, Alendrogen 70 mg, Alenwin 70, Gendron 70 a další. V grafu uvádíme vývoj dodávek ATC skupiny M05BA04 v počtech balení, cenách původce a DDD v letech 2006-2Q2011. Trend poklesu dodávek, který je v posledních letech zaznamenáván, zřejmě souvisí se zvýšeným výskytem tzv. atypických zlomenin při dlouhodobé léčbě bisfosfonáty (8). ATC skupina M05BA06 (kyselina ibandronová) patří mezi bisfosfonáty III. generace, stejně jako u ostatních aminobisfosfonátů při perorálním podání klesá její absorpce ze střeva až o 90 %, pokud není léčivý přípravek užíván nalačno. Strava přijatá po delší době než je jedna hodina od podání tablety, už absorpci léku neovlivňuje (1). I když je v ČR registrována řada přípravků s kyselinou ibandronovou, v současné době je na trhu pouze přípravek Bondronat , který je indikován jako prevence kostních příhod malignit a přípravek Bonviva a Ibandronic Acid Teva (na trhu od července letošního roku, dodáno 155 kusů balení), které jsou indikovány k léčbě osteoporózy postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin. Bylo prokázáno snížení rizika zlomenin obratlů, nebyla stanovena účinnost na zlomeniny krčku proximálního femuru. Přípravek Bonviva 150 mg, por tbl flm 1×150 mg se poprvé v ČR objevil na trhu v roce 2006, bylo dodáno 3 742 kusů balení, 112 260 DDD za 2 077 305 Kč (cena původce). Přípravek se užívá jednou měsíčně, což zvyšuje komfort pacientů. Až do roku 2010 lze pozorovat trend nárůstu dodávek (15 896 kusů bal., 476 880 DDD). V roce 2011 dochází k poklesu dodávek.  V letošním roce bylo zatím dodáno 4 543 kusů balení (pokles o téměř 72 % ve srovnání s rokem 2010). Ovšem u injekční formy Bonviva 3 mg/3 ml, inj sol 1×3 mg/3 ml pozorujeme výrazný nárůst dodávek. V roce 2007 bylo dodáno 76 kusů balení s 38 DDD za 178 600 Kč (cena původce).  V roce 2009 to bylo 4 687 kusů balení s 2 344 DDD za 8 419 877 Kč (cena původce). V roce 2011 zatím dodáno již 20 547 kusů balení.  Dávkování (1x za tři měsíce) a podání (intravenózní injekce) má zřejmě největší vliv na nárůst dodávek tohoto přípravku. Kyselina risedronová (ATC skupina M05BA07) patří také mezi bisfosfonáty III. generace se silným antiresorpčním účinkem; účinnost byla prokázána také při léčbě Pagetovy choroby, mnohočetném myelomu, při sekundární osteoporóze vzniklé podáváním glukokortikoidů (1). Při léčbě postmenopauzální osteoporózy vede ke snížení rizika vertebrálních fraktur a ke snížení rizika fraktury proximálního konce femuru, indikovaná je i u léčby osteoporózy mužů s vysokým rizikem fraktur. Z poměrně širokého spektra registrovaných léčivých přípravků s touto léčivou látkou jsou v ČR na trhu přípravky Risendros 35 mg, v roce 2007 bylo dodáno na trh 7 767 kusů balení přípravku Risendros 35 mg, por tbl flm 12×35 mg s 652 428 DDD za 9 332 917 Kč (cena původce), největší nárůst dodávek tohoto léčivého přípravku byl zaznamenán v roce 2009, dodáno 19 951 kusů balení s 1 675 884 DDD za 23 946 160 Kč (cena původce). Od roku 2010 pozorujeme pokles dodávek, za první tři čtvrtletí letošního roku bylo dodáno zatím 12 046 kusů balení s 1 011 864 za 11 001 479 Kč (cena původce), dodávky letošního roku trend poklesu dodávek tohoto léčivého přípravku potvrzují. Další obchodované léčivé přípravky s kyselinou risedronovou jsou Risedronat-Ratiopharm 35 mg, Risedronat Mylan 35 mg, Risedronat Teva 35 mg. Přípravek Risedronat Teva 35 mg, por tbl flm 12×35 mg byl dodán na trh poprvé v roce 2009, dodáno bylo 489 kusů balení s 41 076 DDD za 542 184 Kč (cena původce), u tohoto léčivého přípravku byl zaznamenán nárůst dodávek, v roce 2011 bylo zatím dodáno již 3 962 kusů balení s 332 808 DDD za 3 628 307 Kč (cena původce). Zmiňované přípravky mají stanovenou úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Celkově u dodávek ATC skupiny M05AB07 pozorujeme nárůst: v roce 2006 bylo dodáno celkem 9 466 kusů balení léčivých přípravků s kyselinou risedronovou (ATC M05BA07) s 265 048 DDD za 7 771 408 Kč (cena původce). V roce 2010 to bylo již 37 031 kusů balení s 2 495 892 DDD za 32 673 858 Kč (cena původce). V letošním roce bylo zatím dodáno 23 168 kusů balení. Kyselina zoledronová (ATC skupina M05BA08) patří mezi bisfosfonáty III. generace s nejsilnějším účinkem na enzymatickou složku, má také nejvyšší afinitu ke kostnímu materiálu. Dříve byla používána především k léčbě hyperkalcémie, prevenci a léčbě kostních metastáz a Pagetovy choroby. Nově byla prokázána účinnost i u postmenopauzální osteoporózy (1). V ČR je na léčbu osteoporózy s touto léčivou látkou registrován zatím jen léčivý přípravek Aclasta. Aclasta 5 mg je indikována při léčbě osteoporózy u žen po menopauze a u mužů, kde hrozí zvýšené riziko vzniku zlomenin, včetně pacientů s nedávnou zlomeninou kyčle po nepřirozeně malém úrazu. Dále se využívá i u sekundární osteoporózy vzniklé po léčbě glukokortikoidy a při léčbě Pagetovy choroby. V roce 2006 bylo dodáno 75 kusů léčivého přípravku Aclasta 5 mg, inf sol 5 mg/100 ml, počet DDD 94 a cena původce 829 084 Kč. V roce 2010 bylo dodáno 857 kusů balení (nárůst o 1 043 % oproti roku 2006) s 1 071 DDD za 6 852 546 Kč (cena původce). V ATC skupině M05BB03 (kombinace kyseliny alendronové a cholekalciferolu) je obchodován přípravek Fosavance, který snižuje riziko zlomenin obratlů a kyčle a je indikován u pacientů s nedostatkem vitaminu D. Díky kombinaci kyseliny alendronové s cholekalciferolem se výrazně zvýšila compliance k užívání vitaminu D3, který byl dříve podáván samostatně a často se stávalo, že pacienti zapomínali na dodržování předepsaných dávek (5). Přípravek Fosavance 70 mg/2800 IU, por tbl nob 4 se objevil na trhu v roce 2008, dodáno bylo 6 529 kusů balení, od roku 2008 do současného hodnoceného období nedošlo k výraznému nárůstu, ani poklesu dodávek, zaznamenáváme přibližně stejné počty dodaných balení.
5. Stroncium ranelát (ATC skupina M05BX03) řadíme mezi jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti. Stroncium ranelát zlepšuje mikroarchitekturu kosti, jak trabekulární, tak kortikální. Léčivý přípravek Protelos 2 g, por gra sus 28×2 g je určen k léčbě osteoporózy posmenopauzálních žen, snižuje rizika vzniku vertebrálních a kyčelních zlomenin. Od ledna letošního roku je přípravek hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Od roku 2005, kdy bylo dodáno 3 327 kusů balení s 93 156 DDD za 3 247 484 Kč (cena původce), pozorujeme nárůst dodávek; největší nárůst byl zaznamenán v roce 2009 (35 039 kusů balení s 981 092 DDD za 23 086 792 Kč (cena původce). V roce 2010 dochází k poklesu dodávek, který zatím potvrzuje i dosavadní vývoj roku 2011. Za tři čtvrtletí letošního roku bylo dodáno 20 096 kusů balení s 562 688 DDD za 15 768 428 Kč (cena původce).
6. Denosumab (ATC skupina M05BX04) je lidská monoklonální protilátka IgG2, která se s vysokou afinitou i specificitou zaměřuje a váže na RANKL a zabraňuje aktivaci jeho receptoru, RANK, na povrchu osteoklastů a jejich prekurzorů. Zabráněním interakce RANKL/RANK inhibuje tvorbu, funkci a životnost osteoklastů a tím snižuje resorpci kortikální a trabekulární kosti. Přípravek Prolia s léčivou látkou denosumab je nový inovativní antiresorpční léčivý přípravek, který výrazně snižuje riziko zlomenin obratlů, nevertebrálních zlomenin a zlomenin kyčle u postmenopauzálních žen s osteoporózou, dále se uplatní i při léčbě úbytku kostní hmoty u mužů s karcinomem prostaty, který vzniká v důsledku hormonální ablace, v tomto případě výrazně snižuje riziko zlomenin obratlů (9). Přípravek je podáván ve formě jednorázové podkožní injekce jedenkrát za šest měsíců.  Jako u všech antiresorpčních léků musí být zajištěn dostatečný přísun vápníku (1200 mg) a vitaminu D (800IU)  (7).                                                                                                                                                Klinicky se antiresorpční účinky denosumabu po 3 letech uplatňují rychlým útlumem osteoresorpce a významným snížením rizika všech typů nízkotraumatických zlomenin, bez významných nežádoucích účinků. Subkutánní aplikace léku každých 6 měsíců se jeví jako vhodná alternativa zvyšující adherenci a compliance pacientů k terapii (7). V České republice se přípravek Prolia poprvé objevil na trhu v červenci roku 2010, byly dodány první dva kusy balení léčivého přípravku Prolia 60 mg/ml, inj sol 1×1 ml. Za celý rok 2010 to bylo celkem 19 kusů balení s 3 455 DDD, za 106 210 Kč (cena původce). V srpnu letošního roku byla stanovena úhrada z veřejného zdravotního pojištění, což se projevilo nárůstem dodávek; v srpnu letošního roku bylo dodáno 443 kusů balení s 80 545 DDD za 2 170 257 Kč (cena původce) a v září roku 2011 je to již 581 kusů balení s 105 636 DDD za 2 846 319 Kč (cena původce).  V následujícím grafu uvádíme vývoj dodávek léčivého přípravku Prolia ve sledovaných parametrech od 3.čtrvtletí 2010 do stejného období roku 2011.

 

(1) VYSKOČIL, Václav. Současný přehled možností v antiresorpční léčbě. Klinická farmakologie a farmacie. 2011, 25, 2, s. 64-70. ISSN 1212 7973.

(2) ŠTĚPÁN, Jan. Osteoporóza u mužů. Remedia. 2011, 21, 1, s. 59-65.

(3) LékařiOnline.cz [online]. 2011 [cit. 2011-11-08]. Diagnostika a léčba osteoporózy. Dostupné z WWW: http://www.lekari-online.cz/ortopedie/zakroky/diagnostika-a-lecba-osteoporozy.

(4)  ŠTĚPÁN, Jan, et al. Smos.cz [online]. 2011 [cit. 2011-11-08]. Minimum o osteoporóze. Dostupné z WWW: http://www.smos.cz.

(5) Postavení alendronátu v teorii i praxi. Zdravotnické noviny : Kongresový list. 2011, 60, 39, s. 6-7.

(6) Na trhu je inovativní antiresopční lék : Postmenopauzální osteoporóza. Zdravotnické noviny : Lékařské listy. 2011, 60, 39, s. 3-3. 

(7)  HRDÝ, Petr; NOVOSAD, Pavel. Denosumab. Praktické lékárenství. 2011, 7, 4, s. 158-159.

(8) Www.sukl.cz [online]. 2011 [cit. 2011-12-01]. Bisfosfonaty-a-riziko-atypicke-fraktury-femuru- informace-pro?highlightWords=l%C3%A9%C4%8Dba+bisfosfon%C3%A1ty.DostupnézWWW: www.sukl.cz.

(9)Www.ema.europa.eu[online].2011[cit.2011-12-01]. Http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001120/human_med_001324.jsp&murl=menus/medicines/
medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&jsenabled=true. Dostupné z WWW: <www.ema.europa.eu>.