Informace pro zadavatele klinických hodnocení, pro řešitele grantových a výzkumných projektů

Požadavky na přípravky pro moderních terapii jsou v ČR dány zákonem 378/2007 Sb. ze dne 6. prosince 2007 o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů a dále vyhláškou č. 288/2004 Sb. ze dne 29. dubna 2004.
V rámci Evropské unie je také možné uplatňovat směrnici Evropského parlamentu a Rady 2004/23/ES ze dne 31. března 2004 o stanovení jakostních a bezpečnostních norem pro darování, opatřování, vyšetřování, zpracování, konzervaci, skladování a distribuci lidských tkání a buněk, která však zatím nebyla transponována do české legislativy.
Další pokyny, kterými se stanoví požadavky na přípravky pro moderní terapii a které jsou v ČR uplatňovány, jsou pokyny Evropské lékové agentury, které lze najít na webové stránce: http://www.emea.europa.eu/htms/human/humanguidelines/biologicals.htm.

Avšak vzhledem k tomu, že se oblast moderních terapií rychle vyvíjí, tak se také rychle mění legislativní požadavky na léčivé přípravky v této oblasti. Je tedy nutné věnovat pozornost vyvíjející se legislativě v tomto oboru.
Podle výše zmíněné legislativy jsou v ČR definovány dvě skupiny přípravků moderních terapií, a to přípravky pro genovou terapii a přípravky pro somato-buněčnou terapii.

Přípravky pro genovou terapii

Genovou terapií se rozumí takový proces, kdy se do těla pacienta vnáší geny či části genů za účelem léčení nemocí. Můžeme rozlišit tři základní typy přípravků pro genovou terapii:

• přípravky založené na allogenních nebo xenogenních buňkách, které jsou předem modifikovány připraveným vektorem
• přípravky založené na autologních buňkách, které jsou předem modifikovány připraveným vektorem
• podání předem připravených vektorů s požadovaným genetickým materiálem  

Příklady takovýchto přípravků jsou např.:

• cirkulární, dvouřetězcový plazmidový vektor, který obsahuje gen kódující acidickou formu růstového faktoru fibroblastu
• retrovirový vektor, který je použit k transfekci dárcovských lymfocytů, aby bylo dosaženo vytvoření “sebevražedného genu” (thymidin kinasy, který uděluje buňkám citlivost ke gancyklovirům) a markerového genu (DeltaLNGFR).
• adenovirový vektor obsahující gen thymidin kinasy (Adv.HSV-tk) viru Herpes simplex
• AAV vektor exprimující lipoprotein lipasu
• přípravek skládající se z T lymfocytů geneticky modifikovaných vektorem SFCMM-3 Mut2 za účelem exprese genů HSV-TK a ΔLNGFR
• přípravek skládající se z AAV vektoru obsahujícího funkční kopii lidského LPL genu (např. přirozeně se vyskytující variantu LPL – LPL^S447X)  

Přípravky pro somato-buněčnou terapii

Buněčnou terapií se rozumí humánní použití autologních (pocházejících od pacienta samotného), allogenních (pocházejících od jiného člověka) nebo xenogenních (pocházejících ze zvířete) živých buněk. Přípravky pro somato-buněčnou terapii zahrnují:

• buňky manipulované za účelem modifikace jejich imunologických, metabolických anebo jiných funkčních vlastností ať už z kvalitativního nebo kvantitativního hlediska,
• buňky tříděné, vybírané a manipulované a následně podrobené výrobnímu procesu tak, aby byl získán konečný přípravek,
• buňky manipulované a kombinované s nebuněčnými složkami (např. biologickými nebo inertními matricemi nebo zdravotnickými prostředky) a uplatňující princip zamýšleného působení v konečném přípravku,
• autologní buněčné deriváty exprimované in vitro za specifických podmínek kultivace,
• buňky geneticky modifikované nebo jinak manipulované za účelem exprese dříve neexprimovaných homologních nebo nehomologních funkčních vlastností.

Příkladem přípravků buněčné terapie může být:

• aplikace lyzátu autologních renálních tumorových buněk, tumor infiltrujících lymfocytů a lyzátu dendritických buněk při léčbě nádorových onemocnění,
• aplikace keratinocytů a fibroblastů,
• suspenze autologních kultivovaných buněk vytvářejících chrupavku (chondrogenních buněk) za účelem obnovy symptomatických chrupavčitých defektů femorálního kloubního hrbolu kolena apod.

Citace části přednášky ing.A.Pýchové k přípravkům moderní terapie (seminář SÚKL 28.3. a 3.4.2008)
Změny platné od 1.1.2009

Od počátku roku 2009 nás v oblasti moderních terapií čekají velké změny, a to v souvislosti s novým nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 o léčivých přípravcích pro moderní terapii a o změně směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004, které nabyde účinnosti 30.12.2008. Toto nařízení bude kromě přípravků pro genovou terapii a přípravků pro somato-buněčnou terapii nově definovat tzv. přípravky tkáňového inženýrství.
Přípravkem tkáňového inženýrství se podle článku 2, písmene b), nařízení 1394/2007 rozumí přípravek, který:

• obsahuje upravené buňky nebo tkáně nebo se z nich skládá a
• je prezentován jako přípravek, mající vlastnosti, jež slouží k obnově, opravě nebo nahrazení lidských tkání nebo je za tímto účelem u lidí používán nebo je jim podáván.

Přípravek tkáňového inženýrství může obsahovat buňky nebo tkáně lidského nebo zvířecího původu nebo obojí. Buňky nebo tkáně mohou být životaschopné nebo neživotaschopné. Mohou rovněž obsahovat další látky jako buněčné výrobky, biomolekuly, biomateriály, chemické látky, nosné struktury nebo matrice.
Důležitá je definice „upravených“ buněk a tkání podle článku 2, odstavce c), nařízení .
„Upravenými“ buňkami nebo tkáněmi se rozumí buňky nebo tkáně, které splňují alespoň jednu z těchto podmínek:

• buňky nebo tkáně byly předmětem podstatné manipulace, v jejímž důsledku bylo dosaženo biologických vlastností, fyziologických funkcí nebo strukturálních vlastností podstatných pro zamýšlenou regeneraci, opravu nebo výměnu. Za podstatné manipulace nejsou považovány zejména manipulace uvedené v příloze I,
• buňky nebo tkáně nejsou určeny k použití ke stejné základní funkci nebo funkcím u příjemce shodným se základní funkcí nebo funkcemi u dárce.

V příloze I nařízení 1394/2007 jsou uvedeny výrobní kroky, které se nepovažují za podstatné manipulace. Mezi tyto kroky patří řezání, rozmělňování, tvarování, odstřeďování, namáčení v antibiotických nebo antimikrobiálních roztocích, sterilizace, ozařování, oddělení, zahušťování nebo čištění buněk, filtrování,lyofilizace, zmrazení, kryokonzervace, vitrifikace.

Pokud jsou tedy buňky nebo tkáně podrobeny pouze krokům uvedeným v tomto seznamu a v těle příjemce mají stejnou funkci jako u dárce není daný výrobek považován za léčivý přípravek.

Pokud i přes uvedené informace přetrvávají pochybnosti o zařazení výrobku mezi léčivé přípravky, je možné se s žádostí o zařazení výrobku obrátit na Referát hraničních přípravků SÚKL . Podrobnější informace a formulář žádosti lze najít na internetových stránkách SÚKL: https://sukl.gov.cz/hranicni-pripravky
Spolu se žádostí o zařazení výrobku by měly být předloženy i stručný popis výrobku, popis výrobního procesu (není nutné uvádět podrobnosti jako složení médií, kultivační podmínky atd.) a indikace, pro niž je výrobek určen.