Otázky a odpovědi 
(Nefrogenní systémová fibróza a kontrastní látky obsahující gadolinium, aktualizace) 

1. Co je to magnetická rezonance (Magnetic resonance imaging - MRI)?
Tato moderní zobrazovací metoda umožňuje lékaři detailně zobrazit různé části lidského těla, jako jsou mozek, mícha nebo srdce.

2. Co je kontrastní látka a jak se používá ?
Pro zobrazení pomocí magnetické rezonance se běžně používají kontrastní látky. Tyto látky umožňují lépe zobrazit a rozpoznat abnormální struktury nebo poškození v lidském těle. Kontrastní látky obsahující gadolinium jsou ve vodě volně rozpustné a podávají se  injekčně. 
Tyto kontrastní látky se v Evropské unii používají od konce 80. let. 	
Gadolinium je kov, který je tělu vysoce toxický a proto je pevně vázán ve sloučenině, tzv. chelátu, s kterou je pak za pomoci ledvin vyloučen z těla ven.

3. Které kontrastní látky, obsahující gadolinium, jsou dostupné v ČR?
Omniscan 	(Gadodiamid)
Magnevist 	(Gadopentetat dimeglumine)
MultiHance	(Gadobenat dimeglumine)
Gadovist	(Gadobutrol)
Vasovist 	(Gadofosveset)
Dotarem	(kyselina gadoterová)
ProHance 	(Gadoteridol)
Primovist 	(kyselina gadoxetová)

4. Kdy se používá Omniscan (gadodiamid) a Magnevist (gadopentetat dimeglumine)?
Omniscan, obchodní název pro účinnou látku gadodiamid, je gadolinium obsahující kontrastní látka používána pro MRI vyšetření mozku, míchy a dalších částí těla. Dále se také používá pro znázornění věnčitých cév srdce, jejichž onemocnění může vést k celé řadě srdečních komplikací. Omniscan se aplikuje do žíly, doporučená dávka je 0.1mmol/kg tělesné hmotnosti.

Magnevist, obchodní název pro účinnou látku gadopentetat dimeglumine, je gadolinium obsahující kontrastní látka používána pro MRI vyšetření mozku, míchy a dalších částí těla včetně kloubů. Magnevist se aplikuje do žíly, doporučená dávka je 0.2ml/kg tělesné hmotnosti.

5. Co je to nefrogenní systémová fibróza (NSF)?
Nefrogenní systémová fibróza (NSF), známá také jako nefrogenní fibrózní dermopatie (NFD), byla poprvé diagnostikována v roce 1997. Toto onemocnění se vyskytuje pouze u pacientů s pokročilým poškozením ledvin. Také pacienti, kteří očekávají nebo již podstoupili jaterní transplantaci, mohou mít zvýšené riziko vzniku NSF.

Doba, za kterou se rozvine NSF trvá dny až týdny. Mezi první příznaky patří zčervenání kůže, tmavé skvrny nebo vznik rudých pupenů na kůži. Kůže končetin a někdy i trupu tloustne, hrubne, stává se tužší, tzv. “dřevění” a pokožka někdy připomíná pomerančovou kůru. Pacienti subjektivně pociťují pálení, svědění nebo ostrou bolest postižených oblastí a ruce i nohy mohou zduřet za vzniku puchýřkovitých lézí. V mnoha případech tloustnutí kůže omezuje ohebnost kloubů a může vyústit v kontraktury (neschopnost napřímení kloubu) a imobilitu pacienta. Také vnitřní orgány mohou být postiženy a to především plíce, játra, svaly a srdce. U přibližně 5% pacientů je vývoj nemoci velmi rychlý a progresivní průběh a onemocnění může skončit i smrtí.

6. Co způsobuje nefrogenní systémovou fibrózu (NSF)?
Od roku 1997, kdy byla NSF poprvé diagnostikována, bylo navrženo mnoho teorií o příčinách vzniku tohoto onemocnění. Ovšem až do začátku roku 2006 nebyl doložen vzájemný vztah mezi NSF a gadolinium obsahujícími kontrastními látkami. Počátkem roku 2006 základní studie prokázala vznik NSF u pěti pacientů z devíti (průměrný věk 58 let) s terminálním selháním ledvin. Tito pacienti byli v minulosti (2-4 týdny) vyšetřeni pomocí gadolinium obsahující kontrastní látky Omniscan (gadodiamid). Tato studie byla potvrzena v krátkém sledu dalšími studiemi a případy, které poukázaly na stejný vzájemný vztah.

7. Komu hrozí onemocnění NSF?
Pacienti se závažným poškozením ledvin a ti, kteří již podstoupili nebo čekají na transplantaci jater mají vyšší riziko vzniku onemocnění NSF po podání Omniscanu.  Pacientům se závažným poškozením ledvin by také neměl být podán Magnevist z důvodu zvýšeného rizika  NSF. Novorozenci a děti do 1 roku věku mohou mít, díky neúplně vyvinuté funkcí ledvin, větší riziko vzniku NSF. Lékaři by měli dbát zvýšené opatrnosti i při vyšetření pomocí ostatních gadolinium obsahujících kontrastních látek a to především u pacientů se závažným poškozením ledvin. U pacientů se středně těžkým poškozením ledvin by Omniscan a Magnevist měl být podán s opatrností.   

8. Hrozí onemocnění NSF i pacientům s normální funkcí ledvin?
Nebyly hlášeny žádné případy onemocnění NSF u pacientů s normální funkcí ledvin.

9. Kolik případů NSF spojených s aplikací gadolinium obsahujících kontrastních látek bylo hlášeno celosvětově?
Celosvětově bylo hlášeno kolem 250 případů NSF po aplikaci kontrastních látek s obsahem gadolinia. SÚKL zatím nezaznamenal žádné hlášení NSF z České republiky. 

10. Jakým způsobem se podílí gadolinium obsahující kontrastní látky na vývoji NSF?
Mechanismus, kterým kontrastní látky obsahující gadolinium mohou spouštět vznik NSF není stále přesně znám, ačkoli již bylo navrženo mnoho teorií. Všeobecně se předpokládá, že důležitým faktorem vzniku NSF je zhoršení funkce ledvin právě proto, že NSF se vyvinula jen u pacientů s pokročilou dysfunkcí ledvin. Omniscan je vylučován především glomerulární filtrací (pomocí ledvin) a u pacientů s dysfunkcí ledvin dochází k prodloužení eliminačního času gadodiamidu oproti pacientům s normální funkcí ledvin. 

11. Mají všechny gadolinium obsahující kontrastní látky stejné riziko vzniku NSF?
Nynější skutečnosti naznačují, že riziko vývoje NSF může souviset se strukturou molekuly kontrastních látek. Gadolinium obsahující kontrastní látky mají rozdílné fyzikálně-chemické vlastnosti, které předurčují uvolnění toxického Gd3+ z molekuly chelátu. Následné farmakokinetické vlastnosti určují, jak dlouho kontrastní látka zůstává v těle pacienta.
Kontrastní látky, jako je Omniscan a OptiMARK, jejichž molekuly nenesou žádný náboj a jsou uspořádány lineárně s nadbytkem chelátu, se zdají býti pravděpodobně více odpovědné za uvolnění iontů gadolinia (Gd3+) do těla pacienta. Naopak kontrastní látky, které mají cyklickou strukturu (Gadovist, ProHance a Dotarem), se zdají být méně odpovědné za uvolnění iontů gadolinia (Gd3+). Uprostřed těchto dvou skupin stojí přípravky mající v molekule náboj a lineární strukturu (Magnevist, MultiHance, Primovist, and Vasovist).
K dnešnímu dni bylo zaznamenáno 180 případů NSF po aplikaci Omniscanu, 78 případů NSF po aplikaci Magnevistu a jeden případ po aplikaci Multihance a současně Omniscanu. U ostatních přípravků nebyl hlášen výskyt NSF. 

12.	Jaká jsou současná doporučení evropských lékových úřadů? 
Evropská pracovní skupina pro farmakovigilanci (PhVWP) Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) přehodnotila dostupné celosvětové údaje o hlášených nežádoucích účincích, publikované případy NSF, studie a data o fyzikálně-chemických vlastnostech jednotlivých látek obsahujících gadolinium.
Na základě těchto skutečností PhVWP rozhodla, že risk/benefit gadodiamidu u pacientů se závažným poškozením ledvin je negativní a proto by měl být gadodiamid u těchto pacientů absolutně kontraindikován. Gadodiamid by také neměl být používán u pacientů, kteří podstoupili či mají podstoupit transplantaci jater. Stejně tak by pacientům se závažným poškozením ledvin  neměl být podán Magnevist z důvodu zvýšeného rizika  NSF.
Z hlediska bezpečnosti PhVWP doporučuje přidat, (vzhledem k nezralým renálním funkcím novorozenců) do SPC a příbalové informace také varování o používání Omniscanu a Magnevistu u novorozenců. Varování o možnosti vzniku NSF bude také přidáno do SPC všech ostatních přípravků s gadoliniem. Viz také  úplné znění doplněných SPC.

13. Měly by být vyšetřeny funkce ledvin?
U všech pacientů, a zvláště pacientů nad 65 let, by měla být zjištěna případná porucha funkce ledvin anamnesticky a/nebo laboratorním vyšetřením.

14. Lze doporučit dialýzu po podání kontrastní látky s gadoliniem u rizikových pacientů?
Provedení hemodialýzy krátce po podání kontrastní látky s gadoliniem u dialyzovaných pacientů může být prospěšné pro odstranění Magnevistu z těla. Neexistují však důkazy podporující zahájení hemodialýzy jako prevenci  vzniku NSF u nedialyzovaných pacientů. 

15. Je aplikace Omniscanu, Magnevistu a ostatních gadolinium obsahujících kontrastních látek bezpečná u pacientů s normální funkcí ledvin?
Ano. Omniscan byl podán více než 30 miliónům pacientů a Magnevist více než 80 miliónům pacientů, avšak NSF byla pozorována pouze u pacientů s vážným poškozením ledvin. Pacienti se snížením renálních funkcí nemohou vyloučit kontrastní látku z těla tak rychle, jako pacienti s normální funkcí ledvin. Toto  prodloužené vylučování dovoluje uvolnění iontů gadolinia(Gd3+) z kontrastní látky a následné poškození kůže a orgánů. Nebyly hlášeny žádné případy NSF u pacientů s normální funkcí ledvin.

16. Jak mohu hlásit podezření na nežádoucí účinek po podání kontrastní látky s obsahem gadolinia nebo jakéhokoli jiného léku? 
Veškerá podezření na závažné a neočekávané nežádoucí účinky po podání léčiv musí být zdravotnickými pracovníky neprodleně hlášena Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, a to prostřednictvím formuláře CIOMS, který je ke stažení na webových stránkách SÚKL. Hlášení lze zasílat poštou na adresu: SÚKL, Sekce klinického hodnocení a farmakovigilance, Šrobárova 48, 100 41 Praha, případně i faxovat na číslo: 272 185 816. Další informace o systému hlášení nežádoucích účinků naleznete v sekci Léčiva, Farmakovigilance.  

17. Co by měl pacient udělat, pokud má podezření na nežádoucí účinek?
Každý pacient, který má podezření na nežádoucí účinek jakéhokoliv léčiva by měl toto podezření konzultovat se svým lékařem. Lékař poté případně provede nahlášení tohoto podezření SÚKL. Viz otázka č.15.  

18. Kde mohu nalézt další informace týkající se NSF a kontrastních látek obsahujících gadolinium?
Další informace jsou dostupné na internetových stránkách SÚKL (www.sukl.cz, sekce Léčiva - farmakovigilance) a European Society of Urogenital Radiology (ESUR) http://www.esur.org a International Center for Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Research (ICNFDR) http://www.icnfdr.org

Aktualizovaná veřejná hodnotící zpráva je zveřejněna na internetových stránkách Britské lékové agentury (MHRA). 

Související dokumenty: 
•	Aktualizovaná informace SÚKL
•	Informace SÚKL (7.2.2007)
•	Černý trojúhelník – vyhodnocení 
•	SPC texty pro přípravky s gadoliniem
•	Informační dopis zasílaný držitelem rozhodnutí o registraci